血卟啉病:家族遗传病-中文百科频道

病因介绍

卟啉病（血紫质病，porphyria）系由血红素生物合成的特异酶缺陷所致的卟啉代谢异常综合征。卟啉或其前体［如δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA）和胆色素原（PBG）］生成过多，浓度异常升高，并在组织中蓄积，由尿和粪中排出，主要累及神经系统和皮肤而出现相应的临床表现，有光感性皮肤损害、腹痛及神经精神系统表现等。

１、急性间歇型血卟啉病较为多见，为常染色体显性遗传疾病，由PBG脱氨酶(尿卟啉原合成酶)缺乏所致。这种缺陷使肝内PBG转变成尿卟啉原Ⅲ减少，由此而发生的血红素合成障碍引起ALA合成酶的作用加强，结果使ALA及PBG的合成增多而自尿中排出增多。

２、中医认为：蓄血之病名出《伤寒论·阳明病》：“阳明证，其人喜忘者，必有蓄血。”蓄血病指因瘀热互结，气机失常所致。

临床分类

卟啉病可根据特异酶缺陷的种类分为红细胞生成性卟啉病和肝卟啉病两类。红细胞生成性卟啉病是由于骨髓内卟啉代谢异常所致，骨髓内幼红细胞和红细胞中有过量而不正常的卟啉生成。可分3种亚型：

1.先天性红细胞性卟啉病。

2.红细胞生成性原卟啉病。

3.X染色体连锁的铁失利用性贫血。

肝卟啉病是肝内卟啉代谢紊乱所致，肝内有过量而不正常的卟啉生成，主要为卟啉前体ALA和PBG生成过多，常伴肝功能损害。根据不同临床表现可分为以下6种。

ALA脱水酶缺陷性血卟啉病

罕见，由ALA脱水酶基因突变所致，基因位于染色体9q34，为常染色体隐性遗传，生化特点为尿ALA和粪卟啉Ⅲ增多。

急性间歇性血卟啉病

急性间歇性血卟啉病（acute intermittent porphyria）较常见，为常染色体显性遗传，是胆色素原脱氨酶基因突变所致，基因位于染色体11q24-q24.2，常有神经症状，往往呈间歇性发作。

先天性红细胞生成性卟啉病

先天性红细胞生成性卟啉病（congenital erythropoietic porphyria，CEP）罕见，属常染色体隐性遗传，为尿卟啉原Ⅲ聚合酶基因突变所致，基因位于染色体10q25.3-q26.3。目前已成功构建了基因敲除及转基因小鼠动物模型用于该疾病的病理生理学、药理学和治疗方面研究。

迟发性皮肤卟啉病

迟发性皮肤卟啉病（porphyria cutanea tarda）最常见，绝大多数为获得性，少数系由肝内尿卟啉原脱羧酶基因突变所致，该基因定位于染色体1p34；又可分数种亚型［散发型（Ⅰ型）、家族型（Ⅱ型）、肝型（Ⅲ型）、毒性型、难治型］。在哥德堡、瑞典的患病率估计为1/10000，其中约23%为遗传性。

遗传性粪卟啉病和变异型血卟啉病

遗传性粪卟啉病（hereditary coproporphyria）和变异型血卟啉病（variegate porphyria）为常染色体显性遗传，粪卟啉原氧化酶基因突变所致或原卟啉原氧化酶基因突变所致。其中粪卟啉原氧化酶基因位于染色体3q12，而原卟啉原氧化酶基因位于染色体1q22-q23。

红细胞生成性原卟啉病

红细胞生成性原卟啉病（erythropoietic protoporphyria）为常染色体显性遗传，系由亚铁螯合酶基因突变所致，编码基因位于染色体18q21.3或q22，现已发现其大量的突变类型。

急性卟啉病引起神经症状往往是间歇性的；皮肤卟啉病引起皮肤光敏感。急性间歇性卟啉病、ALA脱水酶缺陷卟啉病、遗传性粪卟啉病和肝卟啉病组成急性卟啉病。迟发性皮肤卟啉病、遗传性粪卟啉病、肝卟啉病、红细胞生成性原卟啉病、先天性红细胞生成性卟啉病和肝红细胞生成性卟啉病组成皮肤卟啉病。肝性卟啉病中过多的血红素前体主要来自肝脏；红细胞生成性卟啉病其过多的血红素前体则主要来自骨髓。

临床表现

血卟啉病临床表现为三大主症：腹痛、精神神经症状、皮损。急性间歇性卟啉病（AIP）临床最常见。卟啉前物质抑制γ-氨基丁酸生成及释放，影响正常神经递质的功能。AIP是卟啉前体-卟啉原脱氨酶缺乏所致。使PBG在肝脏合成排出增加，广泛沉积于肝、肾、脊髓、交感神经，产生轻重不一、复杂、多样的临床表现。另也有学者认为，NO为血管扩张物质。

NO合成酶是一种细胞色素P450型血红蛋白，血卟啉病时可以出现血红蛋白合成障碍。NO生成减少，血管收缩使脑组织缺血缺氧，发展为白质脱髓鞘，局灶性脑梗死。可解释多种颅脑神经受损的症状。如抽搐、癫痫、双枕叶梗死至皮质盲；有少数病例出现顽固性低钠血症、水中毒，与下丘脑渗透压中枢受损有关。颅高压往往是卟啉病的死亡原因。声嘶、呛咳、吞咽困难是呼吸肌麻痹的先兆。

周围感觉运动神经症状：全身痛、四肢痛、背痛、行走困难、感觉异常、四肢瘫痪等症状曾有报道误诊为格林巴利综合征，病情严重可出现呼吸肌麻痹，导致死亡。心动过速多出现在卟啉病并神经精神症状时，是本病活动的指征。曾有学者报道本病患作肌电图检查，结果显示神经源性损害，神经传导减慢，提示为周围神经病变。

有学者总结神经精神病变发生率约为50%～80%。笔者总结78例患者为神经精神症状。精神症状更为复杂，轻者有神衰、失眠、呆滞、自语、幻觉、妄想癔症、错乱、多疑；定向力、计算力减退。重者烦躁不安，躁狂，甚至发生打人、追杀他人。腹痛是最主要和突出的症状，发作性的绞痛有时虽可极轻，但大多较严重，甚至难以忍受。

疼痛部位可以是局限的，也可波及整个腹部，或放射至背部或腰部，可伴有恶心呕吐。常有顽固性便秘。检查时腹部大多没有明显压痛，除略有胀气外很少阳性发现。因此，不少病例被误诊为神经官能症癔症。有的病人因有便秘、腹胀、呕吐、低热、白细胞增多和心率加快火罐网被误诊为急腹症。

神经系统的症状多种多样，如四肢神经痛、痛觉减退或麻木痛觉消失的较少见。可有单肢肌无力直至四肢松弛性瘫痪，在瘫痪出现前或同时可有肌肉剧痛，特别是小腿。腱反射常常减低或消失。腹部、肋间或膈肌无力可导致呼吸麻痹而危及生命。还可出现视神经萎缩、眼肌麻痹、面神经瘫痪、吞咽困难和声带麻痹等症状。

不少病人在急性发作之前常有精神紧张、烦躁不安、容易激动，甚至出现幻觉个别病人可暂时失明，严重者可发生惊厥，甚至昏迷。发作时脑电图可出现癫痫或类似电解质紊乱的变化。可有低热、出汗，血压正常或增高也可出现体位性低血压。心动过速每于发作时出现，特别多见于发生神经精神症状时，缓解时消失，因此可作为本型活动的指征。

急性发作的持续时间和次数有很大差异有些病人仅偶有间歇性轻微腹痛，有些初次发作就很凶险，甚至很快死亡发作间期没有明显的症状。患者的父亲或母亲及兄弟姊妹中有时可发现尿中含有过多的PBG(本病的诊断要点)，但可能从来没有明显的症状。这种情况称为隐性卟啉病。

增强ALA合成酶作用的药物如巴比妥酸盐、磺胺药、灰黄霉素、女性激素及某些避孕药，饮酒、饥饿或低糖饮食、感染、创伤、精神刺激等可诱发本病或使发作期症状明显加重。甲氧氯普胺、麦角类利福平也可诱发本病。女性病人的发作可与月经、妊娠有关。

诊断要点

1、发作性腹痛，腹部检查无明显压痛；

2、神经精神症状；

3、皮肤损害；

4、小便在太阳暴晒下颜色变红；

5、尿卟胆原阳性。

诊断该病的最重要的依据是尿中存在着大量ALA及PBG。刚解出的尿颜色大多正常，但若将尿置于直接日光中尿逐渐变成暗红色，甚至变成黑色。这是PBG在光的作用之下转变成红色的尿卟啉和卟胆素的结果。产生的尿卟啉有特殊的光谱，在紫外线照射下发出红色荧光。如将尿液变成强酸性煮沸30min尿色迅速变成暗红色或棕红色。

本病比较少见，易被忽视。遇到原因不明的腹痛必须考虑急性间歇性卟啉病的可能。原因不明的神经功能紊乱，特别是末梢神经症状、局部肌无力松弛性瘫痪等，神经精神病或精神病因服用巴比妥酸盐而加重，或与月经来潮同时发作，或正在服用女性激素或避孕药时发作者都要怀疑卟啉病的可能。

并发症

多在婴儿期出现，但也可见于成人(迟发性皮肤血卟啉病)。主要由光线引起。最易致病的光波为405nm，能穿透玻璃窗，在皮肤暴露部如额、鼻、耳、颈、手等处出现红斑、继而变为疱疹、甚至溃烂，于结痂后常遗留瘢痕，引起畸形和色素沉着。皮疹可能为湿疹、荨麻疹、夏令痒疹或多形性红斑等类型。口腔黏膜可有红色斑点，牙呈棕红色同时可并发眼损害如结膜炎、角膜炎及虹膜炎等。有部分病人皮肤不仅感光过敏，炎症后期可有萎缩、黑色素沉着及类似硬皮病或皮肌炎的现象。严重病例可因鼻、耳、手指的皮肤损害瘢痕形成。而变形病人可有特殊紫色面容，在红细胞生成性血卟啉病和迟发性皮肤型，都可有多毛症。肝性血卟啉病除皮肤症状外，可同时或在病程演进中伴有腹部或神经精神症状，即所谓混合型。

鉴别诊断

急腹症：

急性间歇型腹痛发作时，常被误诊为各种急腹症甚至进行剖腹探查。但急腹症如急性阑尾炎、胆囊炎、胰腺炎、肠梗阻、肾绞痛等有各自的临床特征腹部有固定的压痛及反跳痛，肌紧张等体征。尿液经曝晒、酸化加热后不变红色，PBG试验阴性。

铅中毒：

铅中毒可引起卟啉代谢障碍且发生腹绞痛，与急性间歇型的发作相似。铅中毒病人有明确的铅接触史，血、尿铅含量均增高，虽然尿中△-ALA和粪卟啉增多，但PBG正常。

症状性卟啉尿：

卟啉尿是指尿中排出过多的卟啉。这些卟啉物质并不产生上述各种卟啉病的症状。因此，卟啉尿不是卟啉病。症状性卟啉尿以粪卟啉为主，尿卟啉不显著。卟啉前体不增多，尿PBG试验阴性。多种药物如巴比妥类、格鲁米特、甲丙氨酯、利眠宁、磺胺类、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、苯妥英钠、苯甲琥胺、丙咪嗪、麦角制剂、灰黄霉素和氯霉素；铅砷、金、四氯化碳、酒精、磷、硒、苯等中毒；肝脏疾病、结缔组织病、多种血液病，均可引起症状性卟啉尿。另外粪中的粪卟啉尿卟啉也可来自食物、胃肠道出血等因此如含量在200μg/g干粪以下为正常，对诊断没有意义。

症状性卟啉病：

也称获得性卟啉病，有个别病例因患肝细胞癌而发生红色尿和皮肤对日光敏感的症状，这种病人的肝癌中含有大量尿卟啉。肝癌切除后，所有卟啉病的表现均消失。

西医治疗

主要为对症治疗和预防复发。

红细胞生成性血卟啉病

1、皮肤损害：避免阳光照射和创伤；外用3%二羟其丙酮（dihydroxyacetone）和0.13%散沫花素（lawsone）霜剂。穿防护衣。口服β-胡萝眩素60-180mg/d，或核黄素20-40mg/d，或每隔日口服阿的平50mg。

2、溶血性贫血：严重和长期溶血有脾切除指证，可能有良效且可降低对光敏感性。消胆胺4g，3次/d，餐前服用同时加用抗氧化剂维生素E，对防止肝病的进展有效。

肝性血卟啉病

1、避免诱因：如过劳、精神刺激和饥锇、感染等。

2、宜高糖饮食、禁酒，急性发作时，静脉滴注10%葡萄糖液100-150ml/h，或25%葡萄糖液40-60ml/h，连续24h，配合高糖饮食能使症状迅速缓解。糖耐量减低者可并用胰岛素治疗。

3、激素：少数急性发作与月经周期有明显关系病例，应用雄激素、雌激素或口服女性避孕药有良效，但可出现持续性高血压，其机制不明。有体位性低血压的病人用强的松10-20mg，3次/d获良效。

4、对症治疗：氯丙嗪可减轻腹痛缓解神经精神症状，12.5-25mg，3次/d。甲派氯丙嗪疗效更好，5-10mg，3-4次/d。严重腹痛及四肢腰背疼痛者可用阿司匹林和丙氧基苯。

5、血红蛋白：是抢救危重急性血卟啉病的有效手段。剂量为每次3-6mg/kg体重，24h内不大于6mg/kg体重。用生理盐水稀释后静脉注射，速度不大于40mg/min，6－１0min注毕；也可加入500ml生理盐水中静脉注射一次，第２次注射至少间隔12小时，疗程3-5d。

6、静脉放血：迟发性皮肤型血卟啉病静脉放血有疗效。每2-3周放血一次，每次300-500ml，总量常需2000-4000ml。尿卟啉排出显著减少或血红蛋白降至11g%时停止放血。可使症状消失6－9个月，生化改善12－24个月。个体差异较大。

7、氯喹：间断试用剂量，每次口服125mg，每周2次，尿卟啉排出降至低于100μg/d时停用。疗程可达数月至数年。对迟发性皮肤型病人可获完全缓解．治疗中应密切观察肝功（SGPT）情况。

8、纠正水、电解质紊乱：对抗利尿激素释放过多者，应限制水分摄入，并加用去甲基金霉素，每次200-400mg，3次/d，5-10d为一疗程。如因出汗和胃肠道损失过量的钠和进水量不足者，则需补充盐类和水分。急性发作时偶见低镁血症性抽搐，应予补充镁盐。

中医治疗

辨证论治

湿热壅盛证：

腹痛胀满；恶心欲呕，口腻纳呆，渴不欲饮，身热不扬，烦躁如狂，舌红苔黄腻，脉濡数。清热祛湿。

肠道瘀滞证：

腹部刺痛或胀痛、拒按，部位不定，腹胀食少，恶心呕吐，身现斑疹，舌暗或有瘀点，脉弦涩。活血化瘀、行气宽肠。

寒滞肠道证：

脘腹剧痛，恶心呕吐，腹胀肠鸣，腹泻或便秘，恶寒肢冷，面色苍白，苔白，脉沉弦有力。散寒温肠。

大肠热结证：

腹痛拒按，发热口渴，烦躁如狂，大便秘结或稀水旁流，小便黄，舌红，苔黄，脉沉数。苦寒攻下。

预后

如能早期诊断、注意防治，预后不一定很差。长期反复发作者，预后欠佳。有神经症状者预后不良，病人常在一次急性发作中死于上升性瘫痪或呼吸麻痹病，死率为15%～20%。死亡病例大多是30岁以前的青年。早期发现病人注意避免各种诱发因素。发作期间注意支持疗法和护理特别对呼吸麻痹病人进行呼吸监护，合理应用血红素抢救治疗，病死率可大为降低。随着年龄的增长本病倾向于减轻，预后较好。