遊戲劇情
在意大利移民遺留下來的古老傳統的影響下，家族成為美國黑幫文化的一個重要組成部分，對那些無法無天的幫派份子來說，家族與親人，在他們心中有着無法言谕的地位。1992年，在自由城度過了五年時光的卡爾·約翰遜（Carl·Johnson，簡稱CJ）被哥哥斯威特·約翰遜（Sweet·Johnson）叫回家，原由是他們的母親遭謀殺。離開機場不久後，卡爾被腐敗警察集團C.R.A.S.H的頭目弗蘭克·湯譜尼（Frank·Tenpenny）攔下，兩人曾經有過過節。湯譜尼将卡爾牽連入一位警察的謀殺案中，并威脅如果不配合就把卡爾送入監獄。回到故居葛洛夫街，卡爾與斯威特，以及幫派裡的老成員萊德爾（Ryder）和斯莫克（Big Smoke)團聚，當他得知在自己離開的日子裡，葛洛夫家族失去了大量地盤，于是決定留在家鄉，與其他人重振葛羅夫街。卡爾随後逐漸恢複了幫派的勢力，擊退對手巴拉斯幫和墨西哥幫，減少街上的毒品流通。不巧，斯莫克和萊德爾叛變，投靠巴拉斯和C.R.A.S.H集團。葛羅夫街四分五裂，CJ被流放到鄉下，斯威特也被捕了。
流放到鄉下後，湯譜尼開始要CJ消除所有其腐敗證據。卡爾也和塞瑟爾的“妹妹”卡特琳娜共同在該地區策劃數起搶劫案，有了一定的資金。他還幫助了名為特魯斯的嬉皮士搶奪收割機。還在賽車比賽中偶遇了三合會的頭目吳梓穆（吳子）。在赢得對陣卡特琳娜和他的新男友的賽車後，根據契約卡爾在聖費耶羅獲得一間修車廠，他和特魯斯前往那裡，與塞薩爾和坎德爾一起運作以供盈利。在呆在聖菲耶羅的同時，卡爾然而發現牛排門德斯、基茨、斯莫克以及萊德爾連合制毒，卡爾滲入該組織，确定其領導者是神秘的邁克·托雷諾，并與塞薩爾和三合會共同消滅了萊德爾和該組織的其他頭目基茨和牛排門德斯，還射落了托雷諾的直升機。這時，卡爾與塞薩爾還玩了幾次偷搶車，并買下了Wang Car汽車展廳，生意越做越大。
但是托雷諾并沒有死，卡爾很快就在沙漠地區跟他聯系上。托雷諾透露自己是政府特工，并用其哥哥作為威脅，暗地裡讓卡爾為自己賣命，從而換取斯威特的自由。然後，卡爾來到拉斯雲組華，吳子邀請他當四龍賭場的合夥人，在那裡三合會中面臨黑手黨控制城市的困境，四龍賭場飽受排擠。當CJ得知是星達克和利昂家族搗的鬼時，就與吳子策劃搶劫黑手黨的卡利古拉賭場。其實，卡利古拉賭場是由兩個勢不兩立的黑手黨控制的——星達克和利昂家族。他們誰也信不過誰，于是他們決定找一個第三方的人物來管理賭場，《俠盜獵車手：罪惡都市》裡那個律師肯.盧森博格被選中。因為不知道什麼原因，肯.盧森博格被湯米趕出了罪惡都市，正一籌莫展，便接過了這個活，但他不知道，這其實是把他往懸崖上推，因為他被夾在兩個家族中間，而這兩個家族随時都準備翻臉，到翻臉的時候，第一個倒下的，就是他這個中間人。CJ拉攏了肯.盧森博格，做掉了星達克家族以獲取利昂家族的信任，最終成功搶劫，為三合會在拉斯雲祖華赢得了地盤。卡爾同時碰見了灰頭土臉的說唱歌手瘋狗多克，因為CJ和OG Loc在洛聖都搗了鬼，所以他欲輕生。CJ知道了錯誤，救下了他。為表感謝，瘋狗多特讓卡爾在他複出的時候當他的經紀人。與此同時，湯譜尼擔心自己遲早要被抓起來，于是讓搭檔埃迪·普拉斯基殺死卡爾，并處置C.R.A.S.H另一位告密者赫爾南德斯，受傷的警察試圖還擊，為卡爾殺普拉斯基逃脫創造機會，最終卡爾追殺了他。
瘋狗多克終于複出，與卡爾回到洛聖都重燃他的音樂生涯，而托雷諾在托付給卡爾最後一項工作，将斯威特釋放。由于富足和成就感，卡爾試圖讓斯威特與自己公事，但斯威特拒絕了，卡爾隻好與其奪回葛洛夫街。當卡爾擊退敵人幫派時，湯普尼因涉嫌多項罪名遭到審判，但卻無罪釋放了，這引發了人們的不滿而爆發了全市動亂。
斯威特随後得知斯莫克藏身于城市裡的一處制毒窩點，為了阻止毒品在街上流通，他和卡爾将去那裡面對他。卡爾獨自進入窩點，一路殺到頂樓，殺死了斯莫克，這時湯譜尼突然出現在CJ的眼前，拿了斯莫克販毒的錢，打算用他離開洛杉矶。湯譜尼沖出大樓，坐上一輛消防車逃走，随即斯威特和卡爾追擊，最終湯譜尼的消防車失去控制，撞破葛羅夫街盡頭橋梁的護欄，卡爾和朋友們盯着湯譜尼從車的殘骸中爬出來，死于重傷。
随後卡爾的家人和朋友們聚集到卡爾家開會，卡爾的朋友們慶祝卡爾成功時，他轉向離開。當坎德爾問他去哪時，他回答道：“看看街上發生了什麼。”
遊戲背景
《俠盜獵車手：聖安地列斯》将遊戲舞台由前作的佛羅裡達州移至加州，并收錄了加州兩大城市洛杉矶（遊戲中改稱 Los Santos）、舊金山（遊戲中改稱 San Fierro）與内華達州的賭城拉斯維加斯（遊戲中改稱 Las Venturra），除了都會區之外也同時包括了森林、山地與沙漠等各種地形，能探索的區域比前代大上數倍，玩家可以從中欣賞到維妙維肖的城市風景。
遊戲中的交通工具衆多，除了一般性的車輛之外，還包括了飛機、直升機、油灌車、推土機、吉普車、摩托車、沙灘車，甚至是收割機，可知本系列作中着稱的多樣化交通工具，在本代中又進一步加強。除此之外，還包括森林、田園、農場、峽谷、等有别于城市風光的場景。
承襲了前作的高自由度遊戲系統，并加入了更多的要素，遊戲中不但可以殺人放火幫派火并，還可以到賭城一擲千金體驗賭神的生活，甚至還可以騎腳踏車、打籃球。不喜歡自己身上的行頭或裝扮的話，也可以到服飾店買自己喜歡的衣服來穿，到理發廳理個自己喜歡的發型，甚至是刺青。遊戲中還會随着飲食方式的不同而改變身材。
如果口袋空空，除了承接危險的幫派殺人運毒任務之外，還可以挑沒有抵抗力的老百姓下手，闖空門當強盜，把值錢的東西通通搬走變賣，不過可不是搶了就算，玩家還得自備贓物運輸車輛，作案前也必需佩帶面罩隐藏自己身分，空門也不是随時可以闖，得趁着月黑風高之際下手，同時必須注意民宅主人是否配備有自衛的槍械，免得偷雞不着蝕把米。
遊戲将采取最新的無接縫式讀取技術，進入遊戲後所有的讀取動作都會在背景完成，不會讓玩家感覺到，讓本代廣大的場景渾然一體，毫無間斷。經過強化的3D繪圖引擎能呈現出更遠的視野，更細緻的景物，并中收錄了數量3倍于前作的配樂歌曲。
單單是遊戲的主線任務，就需要花費将近100小時的時間才能完成，再加上遊戲中豐富的支線任務與諸如賽車、槍戰、運動、格鬥、賭博、打劫...等等可自由發揮的要素在内，足以讓玩家沉迷其中數百小時而不會感到厭煩，每個玩家都能自由自在的朝自己所喜好的方向發展。
