亨廷頓病:常染色體顯性遺傳性神經退行性疾病-中文百科頻道

概述

亨廷頓病在1872年由美國内科醫師Huntington對臨床症狀首先進行了描述1911年Alzheimer對病理改變作了觀察，1993年确定其緻病基因位于第4對常染色體短臂63位點，此基因編碼的蛋白，命名為亨廷素(Huntingtin)。病理改變特點是紋狀體和大腦皮質的神經細胞脫失最近發現在大腦皮質存在泛素陽性神經細胞核内包涵體和營養不良神經突起。

病因

Huntington病是影響紋狀體和大腦皮質的常染色體顯性遺傳病火罐網，呈完全外顯率，受累個體後代50%發病。HD為4号染色體短臂4p16.3的Huntingtin基因突變所緻，基因産物為CAG三核苷酸重複擴增産生Huntingtin蛋白，正常人為11～34個CAG重複序列HD為40個以上火罐網。隻要了遺傳緻病基因，或早或晚會出現症狀，純合子與雜合子的臨床症狀無明顯差異，臨床亦偶見散發病例根據發病年齡，HD可分為青年型(20歲前發病)及成年型。

本病遺傳特點包括早發現象(anticipation)，後代中有連續發病提前傾向；父系遺傳(paternal descent)早發傾向更明顯，這兩種現象都與導緻HD突變的不穩定性有關散發病例(即無陽性家族史)的HD約占整個HD患者的1%。

Huntington報告的病例均為移居美國的英國人後裔約1000多例HD病人祖先可追溯到1630年自英國移民來的6個人，其中一個家系可上溯300年，共12代，每代都有HD病人。

美國的許多患者都健康搜索是英國移民到美國長島的兩兄弟的後代Negretee(1958)在委内瑞拉San Luis小漁村居民中發現很多HD病人，所有病人都來自150年前患HD的一個婦女的後代。突變基因的親源性影響發病年齡，幼年型HD多見于父系遺傳年長發病多為母系遺傳。另發現4對單卵雙胎幾乎同齡發病。本病每代平均患病率為50%男女同樣受累，有些家族全部成員皆罹本病家族一旦發病，就要逐代無間斷地相傳。

發病機制

雖然基因突變點已經明确但亨廷頓病發病機制還是不明确，有關發病機制的主要理論是脂質過氧化導緻能量代謝的異常，後者進一步引起細胞的興奮毒性和凋亡。亨廷素和泛素一起出現在患者紋狀體和皮質的神經細胞核内包涵體中，以及營養不良健康搜索的軸突内但亨廷素和這些發病因素存在什麼關系，以及通過什麼途徑導緻神經細胞凋亡，還不明确。其可能的途徑是：

1.通過亨廷素的細胞毒性導緻不同部位的神經細胞變性。

2.亨廷素和甘油醛-3-磷酸脫氫酶結合導緻能量代謝異常，出現尾狀核線粒體呼吸鍊酶複合體Ⅱ/Ⅲ活性降低，後者進一步導緻選擇性神經細胞凋亡

3.亨廷素相關蛋白結合到亨廷素的多谷酰胺鍊健康搜索，也影響到其功能，進一步改變了細胞功能鶒，包括基因翻譯的調控、蛋白的相互反應、細胞内和核内蛋白運輸以及突觸小泡的運輸。

病理改變主要是大腦皮質和紋狀體細胞丢失，大腦皮質萎縮腦後部區中等大小含γ-氨基丁酸(GABA)及腦啡肽并投射到蒼白球外側部火罐網的多棘神經元最早受累，尾狀核及殼核受累嚴重火罐網，大量神經元變性丢失，小神經節細胞嚴重破壞，大神經節細胞輕度受侵，伴膠質細胞增生，腦室普遍擴大。

HD病人基底核中抑制性神經遞質GABA及其生物合成酶谷氨酸脫羧酶(GAD)、Ach及生物合成酶膽堿乙酰基轉移酶均降低，DA含量正常或輕度增高導緻肌張力降低、動作增多。基底核中神經肽如P物質、蛋氨酸、腦啡肽、強啡肽等減少促生長激素抑制素和神經肽Y增加。PET顯示解剖學正常的尾狀核葡萄糖利用率降低。

有學者認為在病理生理的發病機制中，是由于基底核-丘腦-皮質環路的損害有兩個投射系統連接基底神經節的傳入和傳出結構：①紋狀體和蒼白球内節及黑質網狀部之間的單突觸“直接”通路，此通路為抑制性的，以GABA和P物質作為神經遞質；②通過蒼白球外節和丘腦底核的“間接通路”，在這條通路中，紋狀體與蒼白球外節之間和蒼白球外節與底丘腦核之間的投射都是抑制性的和GABA能的，而丘腦底核-蒼白球内節通路則是谷氨酸能鶒的。激活直接通路可抑制輸出核的活動從而使丘腦皮質投射神經元脫抑制。反之，激活間接通路對蒼白球内節和黑質網狀部具有淨興奮效應，從而對丘腦皮質神經元起抑制作用。

在Huntington舞蹈病早期，紋狀體到蒼白球外節(LGP)投射系統選擇性地退行性變造成紋狀體神經元到蒼白球外節的神經元選擇性地減少，導緻LGP神經元對STN抑制活動增強，結果使STN釋放沖動減少，也即對基底神經節(MGP，黑質的SNr和SNc)興奮性沖動釋放減弱，并繼而引起丘腦腹外側核(VL)對皮質反饋性抑制加強。這就可造成偏身舞蹈或偏身投擲(hemiballismus)。