膿毒症:由感染引起的全身炎症反應綜合征-中文百科頻道

發病機制

膿毒症的根本發病機制尚未明了，涉及到複雜的全身炎症網絡效應、基因多态性、免疫功能障礙、凝血功能異常、組織損傷以及宿主對不同感染病原微生物及其毒素的異常反應等多個方面，與機體多系統、多器官病理生理改變密切相關，膿毒症的發病機制仍需進一步闡明。

1.細菌内毒素：研究表明細菌的内毒素可以誘發膿毒症，膿毒症病理生理過程中出現的失控的炎性反應、免疫功能紊亂、高代謝狀态及多器官功能損害均可由内毒素直接或間接觸發。

2.炎症介質：膿毒症中感染因素激活機體單核巨噬細胞系統及其他炎症反應細胞，産生并釋放大量炎性介質所緻。膿毒症時，内源性炎性介質，包括血管活性物質、細胞因子、趨化因子、氧自由基、急性期反應物質、生物活性脂質、血漿酶系統産物及血纖維蛋白溶解途徑等相互作用形成網絡效應并引起全身各系統、器官的廣泛損傷。同時某些細胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF）-α等可能在膿毒症的發生、發展中起到重要作用。

3.免疫功能紊亂：膿毒症免疫障礙特征主要為喪失遲發性過敏反應、不能清除病原體、易感醫源性感染。膿毒症免疫功能紊亂的機制，一方面是作為免疫系統的重要調節細胞T細胞功能失調，炎症介質向抗炎反應漂移，緻炎因子減少，抗炎因子增多；另一方面則表現為免疫麻痹，即細胞凋亡與免疫無反應性，T細胞對特異性抗原刺激不發生反應性增殖或分泌細胞因子。

4.腸道細菌/内毒素移位：20世紀80年代以來，人們注意到應激發生時導緻的機體最大的細菌及内毒素儲存庫-腸道發生功能失調，進而引起的腸道細菌/内毒素移位所緻感染與随後發生的膿毒症及多器官功能不全密切相關。研究表明，嚴重損傷後的應激反應可造成腸粘膜屏障破壞，腸道菌群生态失調及機體免疫功能下降，從而發生腸道細菌/内毒素移位，觸發機體過度炎症反應與器官功能損害。

5.凝血功能紊亂：凝血系統在膿毒症的發病過程中起着重要作用，它與炎症反應相互促進、共同構成膿毒症發生、發展中的關鍵因素。内毒素和TNF通過誘發巨噬細胞和内皮細胞釋放組織因子，可激活外源性凝血途徑，被内毒素激活的凝血因子XII也可進一步激活内源性凝血途徑，最終導緻彌漫性血管内凝血（DIC）。

6.基因多态性：臨床上常見受到同一緻病菌感染的不同個體的臨床表現和預後截然不同，提示基因多态性等遺傳因素也是影響人體對應激打擊易感性與耐受性、臨床表現多樣性及藥物治療反應差異性的重要因素。

臨床表現

1、寒戰，高熱，或低熱，起病急發展快；

2、神智淡漠或煩躁，昏迷；

3、心率快，脈搏細數，呼吸急促或困難；

4、肝脾大；

5、休克，G+菌膿毒症發生休克晚，四肢較溫暖。G-菌膿毒症休克早，持續時間長，四肢厥冷。

危險因素

引發膿毒症的危險因素有：

1人體抵抗力的削弱：如營養不良、代謝疾病、惡性腫瘤、艾滋病以及嬰幼兒、老年人等；

2免疫力低下：長期使用糖皮質激素、免疫抑制劑、抗癌藥等可導緻機體免疫功能低下；

3局部病竈處理不當：膿腫未及時引流，清創不徹底、傷口存有異物、死腔、引流不暢等；

4體腔内異物：長期留置靜脈導管等；

5使用廣譜抗生素：改變了原有共生菌狀态，非緻病菌或條件緻病菌得以大量繁殖，轉為緻病菌引發感染。

疾病診斷

1.由于認為既往“感染+SIRS表現”的診斷指标過于敏感，目前臨床上診斷成人膿毒症要求有明确感染或可疑感染加上以下指标：

（1）全身情況：發熱（》38.3℃）或低體溫（《36℃）；心率增快（》90次/分）或》年齡正常值之上2标準差；呼吸增快（》30次/分）；意識改變；明顯水腫或液體正平衡》20ml/kg，持續時間超過24h；高血糖症（血糖》7.7mmol/L）而無糖尿病史。

（2）炎症指标：白細胞增多（》12×109/L或白細胞減少（《4×109/L）或白細胞正常但不成熟細胞》10%；血漿C反應蛋白》正常值2個标準差；血漿降鈣素原》正常值2個标準差。

（3）血流動力學指标：低血壓（收縮壓《90mmHg，平均動脈壓《70mmHg或成人收縮壓下降》40mmHg，或低于年齡正常值之下2個标準差）；混合靜脈血氧飽和度（SvO2）》70%；心髒指數（CI）》3.5L/min/m2。

（4）器官功能障礙參數：氧合指數（PaO2/FiO2）《300；急性少尿（尿量《0.5ml/kg/h）；肌酐增加≥44.2μmol/L；凝血功能異常（國際标準化比值》1.5或活化部分凝血活酶時間》60s）；腸麻痹：腸鳴音消失；血小闆減少（《100×109/L）；高膽紅素血症（總膽紅素》70mmol/L）。

（5）組織灌注參數：高乳酸血症（》3mmol/L）；毛細血管再充盈時間延長或皮膚出現花斑。

需要注意的是：新的診斷标準并未強調必須是在感染的基礎上加上以上5條或其中幾條以上表現才可以診斷為膿毒症，而更強調以異常的指标結合臨床專科的具體病情變化來做出更符合臨床實際的膿毒症臨床診斷。

2.嚴重膿毒症：合并出現器官功能障礙表現的膿毒症。

3.膿毒性休克：其它原因不可解釋的，以低血壓為特征的急性循環衰竭狀态，是嚴重膿毒症的一種特殊類型。包括：

（1）收縮壓《90mmHg或收縮壓較原基礎值減少》40mmHg至少1h，或依賴輸液及藥物維持血壓，平均動脈壓《60mmHg；

（2）毛細血管再充盈時間》2s；

（3）四肢厥冷或皮膚花斑；

（4）高乳酸血症；

（5）尿量減少。

監測與治療

1.監測：準确了解膿毒症患者的疾病狀态是治療膿毒症休克不可缺少的部分，其中能夠反映機體血流動力學和微循環灌注的指标尤為重要，因此掌握膿毒症常用的監測指标的方法及臨床意義是醫生的重要技能。

（1）中心靜脈壓（CVP）和肺動脈嵌壓（PAWP）。CVP和PAWP分别反映右心室舒張末壓和左心室舒張末壓，是反映前負荷的壓力指标，中心靜脈導管應該在嚴重膿毒症患者中盡早放置，肺動脈漂浮導管則根據病情考慮放置。

（2）中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）和混合靜脈氧飽和度（SvO2）。在嚴重膿毒症和膿毒症休克的早期，即使此時機體的血壓、心率、尿量和CVP處于正常範圍内，此時全身組織灌注就已經發生灌注不足，而ScvO2和SvO2能較早的反映組織這種灌注狀态。研究表明在嚴重膿毒症和膿毒症休克中，SvO2<70%提示病死率顯着增加。

（3）血乳酸。血乳酸是反映組織是否處于低灌注狀态和是否缺氧的靈敏指标，如乳酸水平高于4mmol/L時死亡率明顯升高。而動态監測血乳酸變化或計算乳酸清除率對疾病狀态的評估更有價值。

（4）組織氧代謝。膿毒症導緻的胃腸道血流低灌注可導緻其粘膜細胞缺血缺氧，H+釋放增加與CO2積聚。消化道粘膜pH值（pHi）是目前反映胃腸組織細胞氧合狀态的指标。

2．早期液體複蘇：

在膿毒症中由于血管收縮舒張功能異常和通透性增加，機體在早期就出現了血容量降低，組織器官出現低灌注狀态，因此及時進行有效液體複蘇成為膿毒症治療的關鍵措施。有證據表明，早期液體複蘇有助于改善膿毒症休克患者的預後，膿毒症治療指南也提出膿毒症早期目标指導性治療（EGDT）策略，提出6h内應達到：（1）中心靜脈壓（CVP）8-12mmHg；（2）平均動脈壓（MAP）≥65mmHg；（3）尿量≥0.5ml/kg/h；（4）ScvO2≥70%或SvO2≥65%

3．控制感染：

（1）獲取生物學證據。盡可能在使用抗生素之前留取生物學标本，進行細菌/真菌培養，标本包括血液、痰液、尿液、傷口分泌物等标本，培養結果有助于進行針對性的使用抗生素治療。但并非膿毒症所有的生物學标本培養都會有陽性結果。

（2）使用抗生素。由于早期不可能很快獲得細菌培養的結果，因此膿毒症早期應盡快給予經驗性抗生素治療，所謂經驗性抗生素治療應是根據本地區細菌流行病學特點和疾病的特點，針對性的選擇一種或多種抗生素，所選抗生素應對所有可能的病原微生物（細菌/真菌）均有效，并能到達足夠的治療濃度，同時根據病情進行療效評估，既保證療效又要防止發生細菌耐藥。一旦獲得細菌培養結果，應根據藥敏結果結合臨床情況盡快改為靶向治療，使用有效地窄譜抗生素。合理進行經驗性抗生素治療和靶向治療，是避免抗生素濫用和發生抗生素耐藥的重要措施。

（3）祛除感染源。在膿毒症治療的同時，即應該積極尋找引起感染的原因，如涉及到外科感染（如化膿性膽管炎、膿腫形成、腸梗阻、化膿性闌尾炎等），應及時手術幹預，清除病竈或進行引流；如為醫源性材料感染（如靜脈導管、導尿管或植入人工器材等）應及時取出材料并作微生物培養。

4．血管活性藥物：血管活性藥物的應用最好在便于進行血流動力學監測的ICU内進行。

（1）如果液體複蘇後仍不能使患者的血壓和髒器低灌注狀态得到改善，則應給與血管活性藥物升壓治療，而如果患者面臨威脅生命的休克時，即使其低容量未被糾正，此時亦應該給予升壓治療。

（2）對于出現膿毒性休克的病人，去甲腎上腺素和多巴胺是首選藥物，此外亦可選擇多巴酚丁胺、血管加壓素等。

（3）對于出現心髒低心輸出量時，多巴酚丁胺是首選的心肌收縮藥物。

需要注意的是，如果患者處于嚴重代謝性酸中毒情況下（PH<7.15），使用血管活性藥物效果往往欠佳，需積極糾正酸中毒。

5.糖皮質激素：嚴重膿毒症和膿毒症患者往往存在腎上腺皮質功能不全，因此對于經液體複蘇後仍需給予升壓藥物維持血壓的患者，可以考慮給予小劑量的糖皮質激素治療，通常選擇氫化可的松，每日劑量在200-300mg範圍。

6.機械通氣輔助通氣：對嚴重膿毒症患者在出現急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)時，應及時進行機械通氣治療以緩解組織缺氧狀态，并且建議選擇低平台壓、小潮氣量通氣、允許性高碳酸血症的保護性肺通氣策略。

7.血糖控制：膿毒症患者存在胰島素抵抗情況，而循證醫學證實膿毒症患者的血糖過高是其不良預後的危險因素，因此應把膿毒症患者的血糖應控制在合理的水平（<8.3mmol/L），但同時應注意防止患者發生低血糖，因此應加強血糖監測。既往強調膿毒症患者進行強化血糖控制，但近年來的研究證實強化血糖控制并未顯着降低患者的整體病死率，反而容易導緻嚴重的低血糖發生。

8.重組人體活化蛋白C（rhAPC）：對于出現髒器功能衰竭的膿毒性休克患者，除外出血風險等禁忌後，可以給予rhAPC，但同時應密切監測其凝血功能狀态。但由于後期的大型臨床對照研究未能再次證實rhAPC的療效，目前rhAPC的應用尚存争議。

此外，可給予适當鎮靜，加強腎髒、肝髒等髒器支持，防止出現應激性潰瘍、深靜脈血栓、DIC等并發症等治療。

9.早期目标指導性治療和集束化治療。為了更好的落實膿毒症治療指南，規範嚴重膿毒症和膿毒性休克的治療，目前推薦将上述膿毒症治療指南的重要措施進行組合，形成一套措施，即早期目标指導性治療和集束化治療。

（1）早期目标指導性治療（EGDT）是指一旦臨床診斷嚴重膿毒症合并組織灌注不足，應盡快進行積極的液體複蘇，并在出現血流動力學不穩定狀态的最初6h内達到以下目标：中心靜脈壓8-12mmHg；中心靜脈氧飽和度（ScvO2）≥70%；平均動脈壓（MAP）≥65mmHg；尿量>0.5ml/kg/h。

（2）早期集束化治療（sepsis bundle）包括早期血清乳酸水平測定；在應用抗生素前獲取病原學标本；急診在3h内、ICU在1h内開始廣譜抗生素治療；執行EGDT并進行血流動力學監測，在1-2h内放置中心靜脈導管，監測CVP和ScvO2；控制過高血糖；小劑量糖皮質激素應用；機械通氣平台壓<30mmHg及小潮氣量通氣等肺保護策略；有條件可使用rhAPC。早期集束化治療策略的實施，有助于提高臨床醫師對膿毒症治療指南的認知和依從性，并取得較好的臨床療效。但是，近年來不同的研究者從不同角度對集束化治療提出疑問，而且集束化治療容易忽視膿毒症患者個體化差異。由于膿毒症的根本發病機制尚未闡明，因此判斷集束化治療的綜合收益/風險并非輕而易舉，期待更多的臨床偱證醫學研究和國際國内合作研究對其進行評估和完善。