格列美脲片:2型糖尿病用藥-中文百科頻道

藥品名稱

【通用名稱】

格列美脲片

【英文名稱】

Glimepiride Tablets

【漢語拼音】

Ge Lie Mei Niao Pian

成份

格列美脲。

化學名稱：1－[4-[2-(3-乙基－4－甲基－2－氧代－3－吡咯啉－1－甲酰胺基)乙基]苯磺酰]－3－（反式－4－甲基環己基）－脲。

化學結構式：

分子式：CHNOS

分子量：490.6

性狀

格列美脲1mg規格為粉色異形片。

格列美脲2mg規格為綠色異形片。

适應症

适用于控制飲食、運動療法及減輕體重均不能充分控制血糖的2型糖尿病。格列美脲片不适用于1型糖尿病（例如，有酮症酸中毒病史的糖尿病患者的治療）、糖尿病酮症酸中毒或糖尿病前驅昏迷或昏迷的治療。

用法用量

在醫生指導下使用本品，并據醫生處方按時按量服用，服用本品時，不得咀嚼，并以足量的水（約半杯）送服。

對于糖尿病患者，格列美脲或任何其他降糖藥物都無固定劑量，必須定期測量空腹血糖和糖化血紅蛋白以确定患者用藥的最小有效劑量；測定糖化血紅蛋白水平以監測患者的治療效果。

通常起始劑量：

在初期治療階段，格列美脲的起始劑量為1-2mg(相當于0.5片-1片)，每天一次。那些對降糖藥敏感的患者應以1mg（0.5片）每天一次開始，且應謹慎調整劑量。格列美脲與其他口服降糖藥之間不存在精确的劑量關系。格列美脲最大初始劑量不超過2mg(1片)。

違反治療方案的患者，會突發低血糖反應。未嚴格控制飲食和未遵守給藥方案的患者，得不到滿意的治療效果。

通常維持劑量：通常維持量是1-4mg（0.5片-2片）每天一次，推薦的最大維持量是8mg（4片）每天一次。劑量達到2mg後，劑量的增加應根據患者的血糖變化，每1周-2周劑量上調不超過2mg。如：每1-2個星期按以下步驟增加劑量：1mg-2mg-3mg-4mg-6mg，僅個别病人需用至8mg，格列美脲的治療一般需長期進行，通過對糖化血紅蛋白水平的測定（如3-6個月一次）來監測其長期療效。

用藥時間：由醫生根據病人的生活方式來确定其用藥時間。一般一天一次頓服即可，建議于早餐之前服用，若不吃早餐，則于第一餐之前即刻服用。尤其注意，服藥後不要忘記進餐。若發生服藥差錯，如漏服一次藥量，不可于下次服藥時以大劑量來矯正。對于這些差錯（特别是漏服一次藥量或進餐）或在病人不能按時服藥的某些情況下，病人需事先與醫生讨論，并獲同意後方可采取相應措施，如發現服用劑量過高或服用了額外的劑量，必須立即通知醫生。

後續劑量調整：随着糖尿病症狀的改善，胰島素敏感性的增加，格列美脲的需要量也應逐漸減少，為避免低血糖的發生，應及時減少用量，甚至停用。

當病人的體重或病人的生活方式發生改變或出現其他情況，導緻病人易出現低血糖或高血糖（見注意事項）時也應考慮調整劑量。

從其他口服降糖藥改為本品：本品與其他口服降糖藥沒有确切的劑量關系。當用本品代替其他口服降糖藥時，建議起始劑量為每天1mg，即使正在使用最大劑量的其他口服降糖藥時也應如此。所有本品劑量的增加，都應該遵照上述“初始劑量及劑量調整方法”的要求去做。考慮到以前降糖藥的效力及持續時間，需要中斷一下治療，以避免藥物累加作用而引起低血糖。

禁忌

格列美脲在下列患者中禁用：

1、已知對格列美脲、其他磺脲類，其他磺胺類或賦形劑中任何成分過敏者禁用。

2、本品不适用于1型糖尿病的治療，曾有酮症酸中毒病史、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病昏迷前期或糖尿病昏迷的病人禁用。

3、對于嚴重肝功能損害的病人和透析病人使用本品，尚無足夠經驗。嚴重腎髒損害或肝功能損害的病人，應改為胰島素治療，這不僅僅隻是為了更好地控制血糖。

4、妊娠和哺乳：妊娠期不能服用本品，否則會傷害胎兒。妊娠期病人應換成使用胰島素，對計劃懷孕的病人應建議換用胰島素治療。

5、為防止可能自乳汁吸收傷害嬰兒，哺乳婦女不要服用本品，應該用胰島素治療或停止哺乳。

兒童用藥

尚缺乏本品兒童用藥安全性和有效性的研究資料。

一項在30名兒科2型糖尿病患者（年齡為10-17歲）中評價格列美脲1mg單次給藥的藥代動力學學、安全性和耐受性的實驗顯示平均AUC、Cmax和t與之前在成人觀察到的結果相似。

老年用藥

老年人、虛弱和營養不良的患者或肝腎功能不全的患者，初始劑量、劑量上調和維持劑量應慎重，應遵醫囑，以避免低血糖反應。

藥物相互作用

0.根據使用格列美脲片和其它磺脲類藥物的經驗，需注意下列藥物的間相互作用：

格列美脲由細胞色素P450(CYP2C9)代謝。格列美脲和CYP2C9激動劑（利福平）或抑制劑（氟康唑）同使用時，需考慮到可能出現的效應。

服用下列潛在導緻血糖下降的藥物之一，在某些情況下會導緻低血糖的發生，例如：保泰松、阿紮丙宗、羟布宗、胰島素和口服降糖藥物、水楊酸鹽、對氨基水楊酸、促蛋白合成類固醇及雄性激素、氯黴素、香豆素衍生物、芬氟拉明、菲尼拉朵、貝特類、ACE抑制劑、氟西汀、胍乙啶、環磷酰胺、丙吡胺、異環磷酰胺、磺吡酮、克拉黴素、磺胺類抗生素、四環素族、單胺氧化酶抑制劑、喹諾酮類抗生素、丙磺舒、眯康唑、己酮可可堿（胃腸外高劑量給藥）、曲托喹啉、曲磷铵、氟康唑。

服用下列減弱降血糖的作用藥物之一，可能會升高血糖水平，例如：雌激素和孕激素、利尿藥、甲狀腺激素、皮質激素、吩噻嚎類、腎上腺素和其它拟交感神經藥物、煙酸（高劑最）、瀉藥（長期使用時）、苯妥英、二氮嗪、高血糖素、巴比妥類、利福平、乙酰唑胺。

H2受體拮抗劑、β-阻滞劑、可樂定和利血平可能會增強或減弱降血糖效果。

在抗交感神經藥物如B-阻滞劑、可樂定、胍乙啶和利血平的作用下，低血糖的腎上腺素能反向調節征象可能會減弱甚至消失。

急性或慢性酒精攝入可能以某種不可預知的方式增強或者減弱格列美脲片的降血糖作用。

格列美脲可能增強或減弱香豆素衍生物的作用。

藥物過量：

包括格列美脲的磺脲類藥物過量用藥會導緻低血糖。不伴有意識喪失的輕微低血糖症狀或神經學上發現的低血糖症狀，可經過口服葡萄糖治療，并調整藥物的劑量和／或進餐的方式有效糾正。繼續密切監測直至醫生确信患者脫離危險，有昏迷、癫痫發生或其他神經學上損害的嚴重低血糖反應很少發生，一旦發生需立即住院實施醫療急救。如果确診或是懷疑低血糖昏迷，應給予患者立即快速靜脈注射50%葡萄糖溶液，而後持續靜脈滴注10%葡萄糖溶液以保持血糖水平高于100mg/dl。至少在24-48小時内嚴密監測患者，因為臨床恢複後低血糖可能再發生。

藥理毒理：

藥理作用：本品屬磺酰脲類口服降血糖藥，其降血糖作用的主要機理是刺激胰島β–細胞分泌胰島素，可能也與提高周圍組織對胰島素的敏感性有關，但與其它磺酰脲類降糖藥一樣的是，本品長期服用的降血糖機理尚不很清楚。

毒理研究：重複給藥毒性：Beagle犬本品320mg/kg/日（按體表面積折算相當于人臨床推薦劑量的1000倍）連續給藥12個月，結果出現血糖水平降低和胰島細胞脫顆粒，有一隻雌犬和一隻雄犬出現雙側被膜下白内障。而非GLP試驗結果提示本品可能不會促進白内障的形成，在多種糖尿病及白内障大鼠模型上本品未表現出協同緻白内障作用，本品對人工組織培養的牛眼晶狀體的代謝也無不良影響。

遺傳毒性：本品Ames試驗、CHL細胞染色體畸變試驗和昆明小鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性：本品經口給藥對大鼠（4000mg/kg，按體表面積計算相當于臨床最大推薦量的4000倍）和家兔（32mg/kg，按體表面積計算相當于臨床最大推薦量的60倍）均未産生緻畸作用。對雌性和雄性大鼠的生育力無明顯影響。大鼠和家兔經口給予本品的劑量分别相當于臨床劑量的50倍和0.1倍時（按體表面積計算）出現子宮内死胎。與其它磺酰脲類藥物相似的是，這種胎兒毒性僅發生于誘發母體低血糖的劑量水平，這與本品的藥理作用（降血糖）有關。目前尚無充分和嚴格對照的本品在孕婦患者進行的臨床研究來證實這一胎兒毒性，但從動物的結果來看，妊娠期間不應服用本品。

試驗研究表明，母鼠（大鼠）妊娠期和哺乳期服用較高劑量的本品會導緻子代出現肱骨縮短、增生和彎曲等骨骼畸形。哺乳期母鼠（大鼠）給藥後在其血清、母乳及幼鼠血清中均可檢測到較高濃度的格列美脲，因而認為該幼鼠骨骼畸形與本品通過乳汁分泌有關。雖然尚無證據說明臨床上本品可通過乳汁分泌，但上述動物研究的結果提示哺乳期婦女應停止服用本品，以免哺乳期嬰兒發生低血糖。

緻癌性：本品大鼠飼料摻食給藥（按體表面積計算相當于最大臨床推薦劑量的340倍）30個月，未出現明顯緻癌性。小鼠摻食給藥24個月出現良性胰腺腺瘤發生率增加并呈劑量依賴性，這可能為本品對胰腺慢性刺激的結果，對上述胰腺病變無影響劑量按體表面積計算相當于最大臨床推薦劑量的35倍。

藥理毒理

藥理學特性

對于健康人和2型糖尿病患者，格列美脲均能降低血糖濃度，主要通過刺激胰島β細胞釋放胰島素發揮作用。這一作用主要基于增加胰島β細胞對生理濃度葡萄糖的反應性。當達到等量的血糖減少時，與格列本脲相比，給予動物和健康志願者低劑量格列美脲所導緻的胰島素釋放量更小。這個事實提示格列美脲也有明顯的胰腺以外（胰島素增敏和拟胰島素）的作用。

另外，與其他磺脲類藥物相比，格列美脲對心血管系統的影響更小。它能夠減少血小闆聚集（動物和體外數據），并導緻動脈粥樣硬化斑塊形成明顯減少（動物數據）。

與其他所有磺脲類藥物一樣，格列美脲通過與胰島B細胞膜ATP依賴性鉀通道的相互作用而調節胰島素的分泌。與其他磺脲類藥物不同，格列美脲與B細胞膜中的一種65kDa蛋白特異性結合。格列美脲與其結合蛋白的這種相互作用決定了ATP依賴性鉀通道開放或關閉的可能性。

格列美脲關閉鉀通道，誘發β細胞去極化，同時開放電壓敏感鈣通道，導緻鈣離子向細胞内流入，最終，細胞内鈣濃度增加，通過胞吐作用刺激胰島素的釋放。

與格列本脲相比，格列美脲與其結合蛋白的結合和分離更加迅速和頻繁。因此可以假設，格列美脲與結合蛋白的這種高交換率特征是其對葡萄糖顯着增敏作用和保護β細胞脫敏和過早枯竭的原因。

胰島素緻敏作用：格列美脲增進胰島素對外周葡萄糖攝取的正常作用（人類和動物數據）。

拟胰島素作用：格列美脲模拟胰島素對外周葡萄糖攝取和肝葡萄糖輸出的作用。外周葡萄糖通過轉移進入肌肉和脂肪細胞進行攝取，格列美脲直接增加肌肉和脂肪細胞質膜葡萄糖轉移分子的數量。格列美脲增加糖基一磷脂酰肌醇一特異性磷脂酶C的活性，結果，細胞的cAMP水平降低，導緻蛋白激酶A的活性減低：從而刺激葡萄糖代謝。

格列美脲通過增加細胞内2，6-=磷酸果糖的濃度，抑制肝髒葡萄糖的産生，因2，6-=磷酸果糖抑制葡萄糖異生。

對血小闆聚集和動脈粥樣硬化斑塊形成的作用：格列美脲在體外和體内均可減少血小闆聚集。該作用可能是由環氧化酶的選擇性抑制所導緻，環氧化酶負責血栓烷A的形成，血栓烷A是一種重要的内源性血小闆聚集因子。

格列美脲顯着減少動物體内動脈粥樣硬化斑塊的形成。其潛在的機制仍有待闡明。

心血管作用：通過ATP敏感鉀通道（參見上文），磺脲類藥物還影響心血管系統。與傳統磺脲類藥物比較，格列美脲對心血管系統的影響顯着較少（動物數據）。這可能通過它與ATP敏感鉀通道結合蛋白的相互作用的特殊性質得到解釋。

健康個體的最小有效口服劑量約為0.6mg。格列美脲的效果是劑量依賴的和可重複的。在服用格列美脲的情況下，激烈運動時胰島素的分泌減少這一生理反應仍然存在。

無論餐前30分鐘或者餐前即刻用藥，其治療效果均無顯着差異。每日給藥一次即可很好地控制糖尿病患者24小時的代謝。另外，在一項臨床研究中，16名腎功能不全(肌酐清除率為4～79ml/min)患者中的12名達到了良好代謝控制。

雖然格列美脲的羟基代謝産物引起健康受試者血清葡萄糖小幅度卻具有顯着性降低但這隻是藥物總體效果的一小部分。

臨床有效性

對285名随機化的2型糖尿病兒童患者（年齡為8-17歲）進行了一項為期24周的臨床對照試驗(格列美脲達到每天8mg或二甲雙胍達到每天2000mg)。格列美脲和二甲雙胍均顯示HbAlc較基線顯着減少。

在治療組之間沒有觀察到顯着性差異。格列美脲沒有顯示對二甲雙胍的非劣效性。

格列美脲治療後，與成人2型糖尿病患者相比，沒有在兒童中觀察到新的安全性事件。沒有關于兒科患者的長期有效性和安全性數據。

臨床前毒理研究：

長期毒性：

大鼠、小鼠和犬慢性及亞慢性毒性試驗中觀察到血清葡萄糖水平降低及胰腺β細胞脫顆粒。這些反應通常是可逆的，被認為是本品的藥效學相關的反應。犬慢性毒性研究發現，高劑量給藥組(320mg/kg體重)中有兩隻犬産生白内障。然而，體外牛晶體研究和大鼠研究顯示格列美脲無緻白内障毒性和協同緻白内障毒性。

緻癌性：

大鼠研究提示本品無潛在的緻癌毒性。由于本品對0細胞的慢性刺激，小鼠試驗發現胰島細胞增生和胰島細胞腺瘤的發生率升高。格列美脲未發現有緻突變和遺傳毒性。

生殖毒性

給予大鼠格列美脲對生育力、妊娠和分娩過程無不良影響。剖腹産出生的胎仔生長略有遲緩。給予母鼠高劑量的本品，其自然出生的子代中出現肱骨、股骨、肩關節、髋關節畸形。在母鼠妊娠後期和／或哺乳期間口服本品導緻死胎增加和肢體畸形。未見格列美脲對子代生長發育、功能性及認知行為、記憶力或生殖能力有明顯影響格列美脲可通過母乳被幼鼠攝入，給予母鼠高劑量格列美脲會導緻哺乳的幼鼠低血糖。

大鼠和兔可出現胎仔畸形（如：眼睛畸形、裂隙和骨異常），免出現流産和宮内死亡率增加。

所有生殖毒性都可能是高劑量藥物的藥效學相關反應，而非藥物本身特有的毒性。