成人斯蒂爾病:結締組織病-中文百科頻道

概述

1971年Bywater等系統報道了成年人發病的斯蒂爾病的臨床特征，與兒童斯蒂爾病相同。因本病臨床表現酷似敗血症而又非細菌直接引起，西歐一些國家曾稱之為“變應性或超敏感性亞敗血症”，1973年正式命名為“成人斯蒂爾病”。國内也曾稱之為“變應性亞敗血症”，自1985年以來，與國際一緻改稱斯蒂爾病。

斯蒂爾病是一種血清陰性的多關節炎，為幼年類風濕關節炎的一種。最早由斯蒂爾(1897)報道，其臨床特征有長期不規則發熱，伴有肝脾淋巴結腫大，貧血白細胞增多，多發性大、中小關節炎，肌肉病變等。本病在臨床表現和病理上都與成人類風濕關節炎不同。其全身症狀較突出類風濕因子多為陰性，且與HLA-B27相關。

Still病(AOSD)是一種相對少見的炎症性疾病，它具有一組同系統性青年性關節炎(Still病)相似的臨床特點和實驗室特點它的特點是：每天高峰型發熱關節炎和典型的發生于發熱期的逐天消失的皮疹。

流行病學

Still病的發病率為每年10萬病人中有0.16新病例，好發年齡為36～46歲，本病患者約2/3是女性，多為50～70歲有長期典型類風濕關節炎的患者幼年發病者僅偶見。

病因

本病的病因尚不清楚一般認為與感染、遺傳和免疫異常有關。

感染

多數患者發病前有上呼吸道感染病史，發病時有咽炎牙龈炎，化驗檢查血清抗O升高，部分患者咽試子培養有鍊球菌生長，将其制備成自身疫苗注射後病情緩解提示成人斯蒂爾病與鍊球菌感染有關。另外，在部分患者血清中發現抗腸耶耳森菌抗體、抗風疹病毒抗體及抗腮腺炎病毒抗體，還有部分患者血清存在葡萄球菌A免疫複合物故有人認為成人斯蒂爾病的發病與感染有一定關系。但除咽試子培養外，在其他病變組織中從未分離出細菌和病毒，故尚不能确定感染在發病中的作用。

2.遺傳

據報道成人斯蒂爾病與人類白細胞抗原中Ⅰ類抗原和Ⅱ類抗原有關，包括HLAB8、Bw35、B44DR4、DR5和DR7等，提示本病與遺傳有關，但上述HLA陽性位點與臨床表現、診斷及治療藥物的作用均未發現明顯的相關性對支持臨床診斷無特殊意義。

3.免疫異常

有研究認為免疫異常與本病有關成人斯蒂爾病患者存在細胞和體液免疫異常：

①患者血液中腫瘤壞死因子、白細胞介素-1白細胞介素-2白細胞介素-2受體及白細胞介素-6水平升高。

②T輔助細胞減少T抑制細胞增高及T淋巴細胞總數減少。疾病活動時，T細胞受體-γδ表型陽性的T淋巴細胞(TCR-gamma delta T cells)升高并與血清鐵蛋白和C-反應蛋白密切相關T細胞受體-γδ表型陽性的T淋巴細胞是一種新發現的T細胞亞群，具有分泌多種細胞因子的功能和細胞毒活性。

③疾病活動時部分患者存在一些自身抗體，如抗組蛋白抗體和抗心磷脂抗體等，還有部分患者存在抗紅細胞抗體和抗血小闆抗體等。

④血清總補體C3和C4可減低。

⑤循環免疫複合物升高在疾病活動時，血清中免疫球蛋白升高，并出現高球蛋白血症。妊娠和使用雌激素可能具有誘導本病發生的作用。

以上研究提示成人斯蒂爾病可能是由于易感個體對某些外來抗原如病毒或細菌感染的過度免疫反應，造成機體細胞和體液免疫調節異常從而出現發熱皮疹、關節痛和外周血細胞升高等一系列炎症性臨床表現。

發病機制

本病發病機制還不清楚。本病無特異性病理改變。滑膜表現為非特異性滑膜炎，滑膜細胞輕度到中度增生，血管充血，淋巴細胞和漿細胞浸潤伴濾泡形成，滑膜内層細胞IgG、IgM和類風濕因子染色陽性。淋巴結為非特異性炎症，部分淋巴結顯示為T淋巴細胞瘤樣免疫原性增生，有時有淋巴結壞死皮膚表現為皮膚膠原纖維水腫，血管周圍有炎細胞浸潤。肌肉示肌肉水腫及非特異性炎症。肝髒示肝細胞變性，壞死，彙管區和門脈區炎細胞浸潤。心髒表現為間質性心肌炎、纖維素滲出性心包炎和心瓣膜的炎性病變。腎髒活檢示腎小球基底膜增厚，腎小管萎縮和間質炎細胞浸潤。

臨床表現

發熱

發熱為本病的重要表現之一，幾乎見于所有的患者，通常是突然高熱，一天1個高峰，偶爾一天2個高峰，以高熱為主，體溫多超過39℃，一般在午後或傍晚時達到高峰，體溫持續3～4h後無需處理自行出汗，在早晨體溫降至正常，也有患者開始為中低熱，在2～4周後出現高熱，部分患者體溫不規則，全天任何時候都可出現高熱，熱型以弛張熱多見，其他有不規則熱和稽留熱等，約半數患者發熱前出現畏寒，但寒戰少見，熱程可持續數天至數年，反複發作，發熱時皮疹，咽痛，肌肉和關節疼痛症狀加重，熱退後皮疹可隐退，上述症狀可減輕，多數患者雖然長期發熱，但一般情況良好，無明顯中毒症狀。

2.皮疹

皮疹是本病的另一主要表現，85%以上的患者在病程中出現一過性皮疹，其表現為彌漫性充血性紅色斑丘疹有時有輕度瘙癢感一般分布于頸部、軀幹和四肢伸側，也可出現于手掌和足跖，皮疹形态多變有的患者還可呈荨麻疹、結節性紅斑或出血點(圖1)。皮疹出現時間無規律性，多随傍晚發熱時出現，并随清晨熱退後而消失，即晝隐夜現之特點。呈一過性，皮疹消退後不留痕迹，但少數可遺有大片色素沉着。部分患者在搔抓、摩擦等機械刺激後皮疹可加重或表現明顯，稱為Koebner征。皮疹活檢為皮膚膠原纖維腫脹和毛細血管周圍炎細胞浸潤，極個别為非特異性脂膜炎。

3.關節和肌肉症狀

關節痛和關節炎為本病的主要臨床表現之一，但可以很輕，以緻容易被忽略一般起病較為隐匿，多為關節及關節周圍軟組織疼痛、腫脹和壓痛。任何關節均可受累最常侵犯的關節是膝關節，約占85%；其次是腕關節，約占74%。另外，有半數患者出現肘、踝、髋、肩近端指間關節和跖趾關節受累，約1/3的患者有掌指關節受累，約1/5的患者影響遠端指間關節。最初僅影響少數幾個關節随後可發展為多個關節受累關節的外觀和分布與類風濕關節炎相似，但本病的滑膜炎多輕微且短暫關節液是炎性的，中性粒細胞升高，一般在2.0×109/L～75×109/L之間關節症狀和體征往往随體溫下降而緩解。部分患者在發熱多天或數月後才出現關節表現。一般而言，關節周圍骨質侵蝕和半脫位現象少見大多數患者熱退後不遺留關節畸形少數多關節和近端指間關節受累者亦可發生慢性關節損害，腕掌和腕關節受累可在多年以後出現強直。少數頸椎颞颌關節和跖趾關節受累者也可發生關節強直。多數患者發熱時出現不同程度的肌肉酸痛，少數患者出現肌無力及肌酶輕度升高。

4.咽痛

見于50%的患者常在疾病的早期出現，有時存在于整個病程中。發熱時咽痛出現或加重，熱退後緩解。咽部檢查可見咽部充血，咽後壁淋巴濾泡增生，扁桃體腫大咽拭子培養陰性，抗生素治療對這種咽痛無效。

5.淋巴結腫大

本病早期往往有全身淺表淋巴結腫大，尤以腋下及腹股溝處顯著呈對稱性分布，質軟有輕壓痛，無粘連及大小不一。部分患者出現肺門及腸系膜淋巴結腫大，可造成腹部非固定性疼痛腸系膜淋巴結壞死，可造成劇烈腹痛。體溫正常後腫大的淋巴結縮小或消失。

6.肝脾腫大

約半數患者肝髒腫大一般為輕、中度腫大，質軟。約3/4的患者有肝功能異常丙氨酸氨基轉移酶升高。部分患者有黃疸，但堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶肌酸磷酸激酶一般正常。症狀緩解後，肝髒可恢複正常。少數患者出現酶膽分離現象，亞急性重型肝炎。急性肝功能衰竭，以緻死亡。脾髒輕至中度腫大，質軟，邊緣光滑，疾病緩解後可恢複正常。

7.心髒損害

本病的心髒損害表現心包病變多見，其次為心肌炎，心内膜炎少見。臨床表現為心悸、胸悶、心律失常和充血性心力衰竭等。心包炎一般起病隐匿，仔細聽診可聞及心包摩擦音，超聲心動圖可見積液罕見心包填塞。部分患者出現心包縮窄。心肌病變一般不影響心髒功能。

8.肺和胸膜病變

可出現咳嗽咳痰、胸悶和呼吸困難等症狀肺部損害表現為浸潤性炎症、肺不張、肺出血間質性肺炎及澱粉樣變，或出現成人呼吸窘迫綜合征。胸膜病變為纖維素性胸膜炎、胸腔積液和胸膜肥厚等。痰培養及胸腔積液培養陰性。部分患者由于長期應用激素及免疫抑制劑，可出現肺部細菌感染或結核感染等。

9.腹痛

約1/4的患者出現腹痛或全腹不适、惡心、嘔吐和腹瀉等。腹痛往往由腸系膜淋巴結炎、機械性腸梗阻或腹膜炎所緻，少數患者因劇烈腹痛被誤為外科急腹症而行剖腹探查術。

10.神經系統病變

本病神經系統病變少見，可累及中樞和周圍神經系統，出現腦膜刺激征及腦病，包括頭痛嘔吐、癫痫腦膜腦炎顱内高壓等。腦脊液檢查多數正常，偶有蛋白含量輕度升高，腦脊液培養陰性。

11.其他表現

腎髒損害較少見，一般為輕度蛋白尿，以發熱時明顯。少數出現急性腎小球腎炎腎病綜合征間質性腎炎及腎功能衰竭等。其他損害包括乏力、脫發、口腔潰瘍、虹膜睫狀體炎、視網膜炎、角膜炎，結膜炎全眼炎、停經和彌漫性血管内凝血等。少數患者病情反複發作多年後發生澱粉樣變另外，本病患者可對多種藥物和食物過敏出現形态不一的藥疹，常造成誤診。

診斷

本病診斷比較困難，需除外感染性疾病、風濕性疾病、腫瘤性疾病、醫源性疾病和過敏性疾病之後才能确診。本病目前尚無統一的診斷标準，比較統一的認識是在出現高熱、一過性斑丘疹、關節炎和白細胞及中性粒細胞升高(經常伴有表1中的其他表現)時應高度懷疑成人斯蒂爾病。多次血培養或骨髓培養陰性及血清鐵蛋白的異常升高可作為支持本病診斷的重要依據嚴格掌握發熱皮疹、關節炎或痛這三項主要表現是防止誤診的關鍵。現将臨床常用的成人斯蒂爾病的幾種診斷标準列舉如下。

1.美國風濕病學會(ACR)關于成人斯蒂爾病的診斷标準

(1)主要條件：

①持續性或間斷性發熱。

②易消失的橙紅色皮疹或斑丘疹。

③關節炎。

④白細胞或中性粒細胞增加。

(2)次要條件：咽痛、肝功能異常淋巴結腫大、脾大，其他器官受累

具有4項主要标準可确診。具有發熱、皮疹中一項主要标準，加上1項以上次要标準可懷疑本病。

2.日本成人斯蒂爾病研究委員會關于成人斯蒂爾病的診斷标準

(1)主要條件：

①發熱≥39℃，并持續l周以上。

②關節痛持續2周以上。

③典型皮疹。

④白細胞增高≥10×109/L，包括中性粒細胞≥80%。

(2)次要條件：

①咽痛。

②淋巴結和(或)脾大。

③肝功能異常。

④類風濕因子和抗核抗體陰性。

(3)排除：

①感染性疾病(尤其是敗血症和傳染性單核細胞增多症)。

②惡性腫瘤(尤其是惡性淋巴瘤、白血病)。

③風濕病(尤其是多發性動脈炎有關節外征象的風濕性血管炎)。

具有以上主要條件5項或次要條件5項以上标準，其中至少應有2項主要條件，并排除上述所列疾病，即可确診。

3.Calabro标準

(1)無其他原因的高峰熱(39℃或更高)，每天1～2個高峰

(2)關節炎或關節痛或肌痛。

(3)抗核抗體和類風濕因子陰性。

(4)至少具有以下2項：類風濕皮疹，全身性淋巴結病，肝大脾大，一種心肺表現(胸膜炎、心包炎、心肌炎)和中性粒細胞增加。

(5)排除其他原因的高熱、皮疹、關節炎或關節痛具有以上全部5條可确診。

有學者認為日本診斷标準和Calabro标準特異性強，可用于确診及鑒别診斷以指導。臨床工作，而美國風濕病學會的标準簡單，易記且應用較廣，可作為初步診斷用AOSD可能會出現實驗室和影像學異常，并有助于AOSD診斷但沒有此病的特異性檢查。當診斷AOSD時，可采取下列實驗：血常規肝功能檢查、ESR、血清鐵ANA、RF和受累關節的放射檢查。

血常規通常會顯示以中性粒細胞為主的白細胞增多，正細胞正色素性貧血，血小闆增多ESR通常會升高，和炎症情況一緻肝功能試驗可查到氨基轉移酶堿性磷酸酶和LDH升高。血清鐵水平會顯著升高。血清鐵的升高與此病活動性一緻，因此可作為治療反應的标志。ANA和RF通常是陰性的，但在某些病人體内，也可以低滴度形式出現。

AOSD的放射學症狀通常是不常見的。當出現時，同AOSD診斷相一緻的症狀包括非侵襲性CMC和腕内(不涉及MCP關節)腕骨間空隙狹窄，有時可導緻腕關節僵硬。

鑒别診斷

由于本病主要是臨床診斷無特異性診斷指标在診斷時必須排除其他伴有發熱、皮疹和關節炎的疾病，以下就最易混淆的疾病分述之：

敗血症

本病多呈弛張熱，體溫高峰時多在39℃以上發熱前有明顯寒戰等中毒症狀，皮疹中常有出血點，體溫消退後仍有倦乏、體重下降等消耗表現，經仔細檢查可發現原發感染病竈血培養或骨髓培養陽性，抗生素治療有效。以上可作鑒别。

2.淋巴瘤

本病可出現發熱，貧血，無痛性淋巴結腫大，肝脾腫大及皮膚改變，易與成人斯蒂爾病相混淆。其特點是進行性淋巴結腫大，質韌，部分粘連，熱程可呈持續性發熱或周期性，熱型不定；皮膚改變常為浸潤性斑塊、結節等；骨髓穿刺及多部位淋巴結或皮膚活檢可證實診斷。

3.系統性紅斑狼瘡

本病以多系統損害為主要表現，女性多見，常有發熱、皮疹關節炎、肌痛、肝脾腫大及淋巴結腫大、心包炎蛋白尿等，血液中白細胞減少，存在多種自身抗體如抗核抗體、抗雙鍊DNA抗體、抗Sm抗體、抗核糖體抗體等。總補體C3C4下降，循環免疫複合物、多種球蛋白升高等。淋巴結活檢多為非特異性炎症，必要時多次重複自身抗體檢查注意内髒損害，以協助診斷。在排除其他疾病後，試用糖皮質激素治療有效，也能幫助診斷。

檢查

本病突出表現是90%以上的患者外周血白細胞總數增高，一般在10×109/L～20×109/L之間，也有報告高達50×109/L，呈類白血病反應。白細胞升高以中性粒細胞增高為主，分類一般在0.9以上，中性粒細胞核左移而嗜酸性細胞不消失在無胃腸道失血的情況下出現持續性和進行性貧血，多為正細胞正色素性貧血，也可為小細胞低血色素性貧血或大細胞正色素性貧血個别患者表現為溶血性貧血。貧血常和疾病活動有關。半數以上的患者血小闆計數高達300×109/L以上疾病穩定後恢複正常。

血沉明顯增快，多在100mm/h以上。C-反應蛋白輕或中度升高。少數患者出現低滴度抗核抗體，類風濕因子的陽性往往提示患者可能發展為類風濕關節炎免疫球蛋白和γ球蛋白可以升高，血清丙氨酸氨基轉移酶直接膽紅素和間接膽紅素均可升高白蛋白降低，球蛋白升高，甚至血氨升高。在合并肌炎時肌酸磷酸肌酶和乳酸脫氫酶等升高。

除非伴發繼發感染，血培養及其他細菌學檢查均為陰性。結核菌素純蛋白衍生物試驗陰性。其他微生物學培養亦陰性。

骨髓象常為感染性特點，粒系統增生活躍，核左移，胞質内有中毒顆粒及空泡變性。骨髓細菌培養陰性。

值得提出的是血清鐵蛋白在疾病活動期明顯升高可超過正常水平10倍以上并與疾病活動相平行可作為本病診斷的支持點，并可作為觀察疾病活動和監測治療效果的指标。

輔助檢查

X線表現：本病的X線表現是非特異性的。早期可見軟組織腫脹和關節附近骨質疏松反複或持續存在的關節炎則可見關節軟骨破壞及骨糜爛，在受累的關節附近骨膜下常見線狀新生骨晚期亦可出現關節間隙狹窄、關節強直及關節半脫位。常累及腕關節、膝關節和踝關節少數患者有頸椎受累的報告比較特征性的放射學改變是腕掌和腕間關節非糜爛性狹窄，可導緻骨性強直與類風濕關節炎比較，其發生率分别高出6倍及11倍。各種實驗室及影像學檢查未發現感染或腫瘤性病變。

治療

由于本病的病程長短不一，病變累及部位不同，治療藥物劑量不同，疾病引起并發症不同以及缺乏對照觀察等，本病治療效果的評價比較困難，本病的治療主要包括非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、細胞毒藥物、慢作用藥物及生物制劑治療。

非甾體類抗炎藥

非甾體類抗炎藥對部分患者能取得良好療效，如控制發熱，減輕全身症狀和關節炎症。但不能完全控制多數患者的高熱和皮疹，且應用劑量較大，常引起嚴重的副作用，包括胃腸道出血潰瘍和肝髒損害等，還有彌漫性血管内凝血的報道故不是治療本病的有效藥物。可用吲哚美辛50mg，3次/d，雙氯芬酸鈉50mg，3次/d等國外推崇應用腸溶阿司匹林100mg/(kg·d)，分3～4次口服，劑量較大，容易引起胃腸道損害及彌漫性血管内凝血等，國内較少使用。但作為臨時退熱藥物，吲哚美辛、阿西美辛、雙氯芬酸鈉或阿司匹林常被選用。

2.糖皮質激素

糖皮質激素是治療本病的主要藥物，當出現下列情況時，應及時應用糖皮質激素。如非甾體類藥物療效不佳或出現嚴重并發症、肝功能異常大量心包積液、心肌炎、肺炎、血管内凝血或其他髒器損害等。對于多數患者來說，潑尼松(強的松)一般開始劑量為0.5～1.0mg/(kg·d)有些患者劑量需要1～2mg/(kg·d)方能有效，足量的糖皮質激素可在第2天或1周内控制發熱、皮疹和關節痛等症狀，但使實驗室指标恢複正常往往需要較長時間。應待症狀消失及實驗室指标正常後再開始緩慢減少潑尼松劑量，每1～2周減藥2.5～5mg，後期減藥更要謹慎，最後用有效的小劑量維持較長一段時間。一般認為早期應足量，必要時治療初期可以應用甲潑尼龍(甲基強的松龍)或氫化可的松等靜脈沖擊治療急重症患者，待病情平穩後再換成口服制劑，維持較長時間。減量過早過快易出現病情反複。對需要長期大劑量應用皮質激素才能控制全身症狀及關節炎症者可加用慢作用藥物或免疫抑制劑。

3.免疫抑制劑及慢作用藥物

為了增強療效減少糖皮質激素用量和副作用，在病情基本控制後可并用小劑量免疫抑制劑，如環磷酰胺、硫唑嘌呤雷公藤總甙等，如環磷酰胺50mg，1～3次/d或硫唑嘌呤50mg，1～3次/d，雷公藤總甙10～20mg，3次/d等應用8～10周，注意藥物副作用；推薦應用環磷酰胺或雷公藤總甙，療效較好，而副作用較小。最近開始應用每周小劑量甲氨蝶呤治療成人斯蒂爾病的慢性關節炎和慢性全身性病變，取得良好療效。盡管甲氨蝶呤可能存在潛在的肝毒性和血液系統毒性等但隻要在一定劑量範圍内并注意觀察和檢查，本藥應用是安全的。應用激素加免疫抑制劑治療時，感染機會明顯增加需引起重視，以慢性關節炎為特點的本病患者宜盡早應用甲氨蝶呤、氯喹、青黴胺或柳氮磺吡啶等改善病情藥物。另外，氯喹可用于治療輕微的全身性病變，如乏力、發熱、皮疹等。

4.其他方法

對于嚴重的成人斯蒂爾病的患者可試用大劑量免疫球蛋白靜脈注射或環孢黴素A治療。用免疫球蛋白200～400mg/(kg·d)，靜脈注射，連續3～5天必要時4周後重複一次也可聯合中醫中藥治療。

總之，對成人斯蒂爾病的治療，需注意臨床效果和藥物副作用之間的矛盾，既要控制病情，又不至引起嚴重的藥物副作用求得最佳療效。

預後預防

預後

AOSD的病程是多變的，有大約1/3的病人從發病到完全恢複的時間為1年，1/3的病人的病情反複發作，剩餘1/3的病人的病情為慢性活動性經常伴有破壞性關節炎。

多數患者的預後良好，1/5的患者在1年内可獲緩解1/3的患者反複1～2次後病情完全緩解，其餘的患者表現為慢性病程，主要是慢性關節炎少數患者發展至嚴重的關節破壞，并可導緻關節強直，甚至需行關節置換術還有少數患者在激素治療過程中死于敗血症、結核病、腹膜炎、急性肝功能衰竭、澱粉樣變性及彌漫性血管内凝血，或者在治療期間不明原因地突然死亡。