IgA腎病:原發性腎小球病-中文百科頻道

概述

IgA腎病(IgA nephropathy， Berger's disease)又名“Berger病”，是世界範圍内常見的原發性腎小球疾病，在亞太地區占原發性腎小球疾病的比例高達40%-50%，而美國西部的印第安人低發區隻占2%。一般而言，白人、黃種人明顯高于黑人的發病率。中國IgA腎病的發病率占原發性腎小球疾病的26%-34%。男女之比大約是2:1。

該病是以IgA或IgA為主的免疫球蛋白在腎小球沉積，腎小球系膜細胞增生和細胞外基質積聚為主要特征。根據2012年之前的資料，有15%-40%的患者最終發展至終末期腎髒病（尿毒症）。研究發現，IgA腎病存在明顯的家族聚集傾向，被列入多基因遺傳病範疇。

IgA腎病可發生在任何年齡，但80%的患者在16—35歲之間發病。10歲以前50歲以後不常見。多發于兒童和青年，發病前常有上呼吸道感染，病變特點是腎小球系膜增生，用免疫熒光法檢查可見系膜區有IgA沉積。

病因

1、患者的腎髒系膜細胞參與IGA腎病的炎症反應：IGA腎病早期發病時的炎症反應是發病時，患者的腎髒腎小球系膜細胞将受到炎症損傷的刺激而産生炎症因子，從而導緻大量免疫複合物沉澱于患者的腎髒内，最終導緻疾病的發生。

2、患者體内異常沉澱的主要免疫複合物IGA參與緻病：IGA腎病患者體内腎小球系膜區域沉澱大量免疫複合物質，其中，主要的免疫複合物為IGA與IGA腎病患者的腎小球系膜細胞具有高度的親和力，兩者結合後可引起腎髒固有細胞發生表型轉化而引起疾病的發生。

3、感染也是IGA腎病的病因：感冒、扁桃體炎、發燒等出現肉眼或尿潛血，感染因素反複發作，導緻疾病的發生。IGA腎病多發生在鍊球菌感染之後，大部分病例2～3周前有過咽炎、扁桃體炎等前驅感染。日常生活中有60多種抗原可誘發腎炎，如鍊球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等。

4、IGA腎病具有遺傳因素：對IGA腎病患者進行調查，部分igA腎病患者會發生家族聚集現象，這說明，IGA腎病在一定程度上具有遺傳因素。

2012年1月8日，中山大學附屬第一醫院宣布，首次發現了中國人群中IgA腎病獨有的兩個新的易感基因位點——17号染色體和8号染色體，證明了遺傳因素在IgA腎病的發病機制中起重要作用，并能夠影響IgA腎病的發病過程及臨床表現。由于遺傳基因的差異，IgA腎病的臨床表現差異很大，有慢性腎髒病曆史的家族中的後代和一級親屬的發病率，要高于沒有該病曆史的家族。

發病機制

本病發病機理并未闡明。抗原的沉積，伴或不伴細胞介導的免疫應答，IgA複合物形成速度和具有IgAFc受體的系膜細胞或嗜中性粒細胞的清除效率參與了整個發病機制，而細胞因子和生長因子則主要參與了系膜增生和硬化的機制。

1、由于本病病人皮膚和肝髒中都能檢測到IgA沉積，提示為系統性疾病。由于在腎小球系膜區和毛細血管均可有顆粒狀IgA和C3沉積，提示其免疫複合物性發病機理。早年的研究曾提示本病所沉積的IgA可能是粘膜源性的。然而在21世紀初的研究中使用了高度專一性的技術，證實本病所沉積的是IgA1，主要是系統源性的，主要由骨髓和淋巴系統所産生；粘膜源性的IgA2則主要見于肝源性腎小球硬化症中的IgA沉積中。在本病病人循環中也可見到總IgA1和含IgA1的免疫複合物增高，骨髓中産生IgA1的漿細胞增多并形成多聚體為主。在本病的腎組織中可發現存在J鍊，故提示沉積的IgA是多聚體；而分泌塊則十分罕見。盡管如此，現有資料尚不能最終确定本病的IgA沉積物的來源。

2、衆多的抗原，包括多種病毒和多種食物的抗原可在本病病人的系膜區中被檢出，并常常伴有IgA1沉積。這些抗原的抗體也屬IgA1。由于這些抗體也可存在于正常人的循環中，上述抗原并無專一性或特征性。

3、有證據提示本病存在免疫調節異常。

本病的含IgA1循環免疫複合物中，發現有多聚的IgA1類風濕因子；抗α重鍊Fab片斷的IgG抗體增多而IgM抗體減少。HIV感染者也存在類似的抗免疫球蛋白模式，卻不發生腎髒IgA沉積。這證明單單這些循環的自身抗體存在，并不是系膜IgA沉積的原因。此外目前還發現了二種抗内皮細胞的自身抗體（屬IgG）。

本病腎組織中常有C3沉積，提示激活了補體旁路途徑。然而IgA本身無激活補體的能力，IgA免疫複合物雖可激活補體旁路途徑，但它結合補體和C3b的能力很弱。通常認為在腎髒發生補體激活和形成膜攻擊複合物，需有IgG-IgA複合物，但是本病腎組織中有IgA和C3沉積而沒有IgG或IgM沉積卻很常見。因此，本病補體激活的機制尚不清楚。

細胞免疫也參與了發病機制。已發現本病可有Ｔ輔助細胞（CD4）增加和Ｔ抑制細胞（CD8）減少；具有轉換IgM合成為IgA合成的TA4細胞增加，與之有關的Sa1等位基因的頻度也增加；引起IgA同型轉換的TGFβ、促進産生IgA的B淋巴細胞分化的IL-5和介導IgA産生的IL-4形成均有增加。雖然T細胞和B細胞均參與了增加IgA合成的過程，但IgA合成增多并不是系膜區IgA沉積的原因，因為在IgA多發性骨髓瘤病人中罕見有組織IgA沉積。因此，結構-免疫學/理化異常才可能是系膜IgA沉積的原因。

4、本病病人血清和系膜中可檢出抗牛血清白蛋白多克隆基因型抗體，其滴度與血尿相關。有人用從病人腎皮質和腎小球中獲得的IgA得到了5種單克隆抗基因抗體，它們與病人血清或漿細胞反應差，而與其腎髒組織有很高的反應率，提示腎髒的沉積是與這些多克隆IgA抗體的異常性質有關。此外，在本病病人中發現有β1，3-半乳糖轉移酶缺陷，改變了IgA1或含IgA1的複合物清除率，導緻IgA1在系膜區沉積。

病理改變

組織學檢查

IgA在系膜區的沉着是本病最顯著的免疫病理所見，也是診斷本病必須的具備條件，常同時伴其他Ig沉着。n

光鏡下主要是系膜增生改變，随病情進展還可累及腎小管和間質。n

電鏡下與光鏡所見相對應，呈程度不一的系膜細胞和基質增生，伴有團塊狀電子緻密沉積物，部分病例沉積物亦見于基膜、上皮下及内皮下。部分有足突融合，基膜變薄或斷裂。

病理分級

在文獻中，對IgA腎病的病理分型有Lee’s、Haans等，它們的共同問題是未觸及疾病的實質，最多隻有一定的預後判斷意義，無法很好地指導臨床治療。以下為Lee分級法：

Ⅰ級

此期的患者其腎小球絕大多數正常，偶爾輕度系膜增寬（節段）伴和（或）不伴細胞增生，腎小管和腎間質則沒有改變，這是Lee分級中最輕的一型。

Ⅱ級

此期的患者腎小球示局竈系膜增殖和硬化(<50%)，有罕見小的新月體，腎小管和腎間質無損害。這一期相對于第一期來說病變較重，光鏡下為局竈損害，病變影響了少數腎小球(局竈)及腎小球的部分小葉（節段）。

Ⅲ級

此時患者的腎小球呈彌漫性系膜增值和增寬（偶爾局竈節段），偶見小新月體;腎小管和腎間質改變則呈現出局竈性腎間質水腫，偶見細胞浸潤，罕見腎小管萎縮。細胞浸潤就可導緻炎症反應，此時如果不及時地加以制止，在炎症反應的過程中腎髒功能細胞會發生表型轉化，并會釋放出一系列緻腎毒性因子。腎小球硬化的面積會增加，腎小管萎縮也會增多，還會出現腎間質腎血管纖維化。

Ⅳ級

腎小球病變呈重度彌漫性系膜增生和硬化，部分或全部腎小球硬化，可見新月體(<45%)。腎小管萎縮，腎間質浸潤，偶見腎間質泡沫細胞。此分型中拿新月體為例：此型中新月體接近50%，可以說患者如果不加以注意的話，很可能就會達到這個數字，而研究表明當新月體超過腎小球總數的50%以上時，即為新月體腎炎(或新月體iga腎病)，它是國内除狼瘡性腎炎之外最常見的II型-免疫複合物性新月體腎炎，其嚴重程度不言而喻。

Ⅴ級

腎小球病變的性質類似Ⅳ級，但更嚴重，腎小球新月體形成>45%;腎小管和腎間質病變類似于Ⅳ級，但更嚴重。此期IgA腎病的病變是IgA腎病中最嚴重的，所以治療起來也最困難。IgA腎病治療措施與Ⅳ級治療無異，隻是需要更嚴格的治療方案，或許在治療的時間上也會相對較長。

臨床分型

該分型方法在2006年中華醫學會腎髒病學分會學術年會上提出，對于指導臨床治療有重要意義：

單純性鏡下血尿型

縮寫為I-H型：

1.尿檢異常：鏡下血尿，無蛋白尿，無肉眼血尿。

2.腎功能正常，無高血壓。

3.病理：病理改變較輕，系膜區隻有IgA沉積，硬化球較少，無新月體，小管間質病變較輕，血管病變不明顯。電鏡排除“薄基底膜腎病”。

尿檢異常型

U-ab型：

1.起病常隐匿，确切病程不易斷明，臨床症狀無明顯特征。

2.尿檢異常：鏡下血尿或肉眼血尿單次發作，尿蛋白<2.0g/24hr

3.無低蛋白血症，腎功能正常，無高血壓。

4.病理：病理改變輕重不一，從輕度系膜增生性病變FSGS到腎小球硬化。系膜區沉積物除IgA外，常有IgG，可以出現血管袢沉積。間質病變輕到中度，但不存在廣泛硬化。

反複發作肉眼血尿型

R-GH型：

1.肉眼血尿反複發作，可為新鮮或陳舊，次數2次。發作前數小時（不長于24小時）有前驅性感染（上感居多，也可能是膽囊炎或腹瀉），發作期間可有腰酸腹痛。

2.肉眼血尿發作間期可有持續尿檢異常，但蛋白尿一般<1.5g/24h。無明顯低白蛋白血症，腎功正常或輕度異常。

3.發作年齡多處于青年。

4.病理：肉眼血尿發作1月内，可見節段細胞性新月體（<10%），無袢壞死。小球硬化少，間質病變輕，無嚴重血管病變。

新月體型

Cres. IgA-N型：

起病較急，臨床上血尿突出

1.常伴肉眼血尿可持續很長時間，或鏡下血尿超過50萬/ml。

2.可以合并高血壓，Scr可以輕度升高。部分患者ANCA可能陽性。

3.病理：常伴袢壞死，新月體>15%，血管可呈現纖維素樣變性或壞死，Fibrin染色陽性。

大量蛋白尿型

MP型：

1.尿蛋白及浮腫為主要表現，一般無肉眼血尿。

2.尿蛋白>3.5g/24h，低蛋白血症明顯，AIb<30g/l，有高脂血症，有明顯浮腫。

3.血壓正常或輕度升高,腎功能可以不正常，病程較長。

4.病理：小球硬化較多見，常有基底膜病變，小管間質病變輕-中度。

高血壓型

HT型：

突出表現是血壓持續升高，常用降壓藥物控制，可有不同程度腎功能不全，也可合并一定程度的尿檢異常。

1.孤立性肉眼血尿或持續鏡下血尿，尿蛋白<3.5g/24h。

2.病初即有血壓升高,入組時血壓>140/85mmHg，有或無靶器官損害。

3.Scr正常或升高，但<5mg/dl。

4.病理：慢性化病變較重，較多球性硬化，間質病變中到重度。血管病變突出，血管透明病變。

終末期腎衰型

ESRD型：

1.血肌酐大于5.0mg/dl

2.病理上多見球性硬化，小管間質病變重度。

臨床表現

1、發作性肉眼血尿：它通常于上呼吸道感染（扁桃體炎等）、急性胃腸炎、骨髓炎、腹膜炎、帶狀疱疹等感染後，偶于疫苗注射後或劇烈運動時出現。最常見的是與上呼吸道感染間隔很短時間(24～72小時，偶可短到數小時)後即出現肉眼血尿，故有人稱之為咽炎同步血尿。肉眼血尿持續數小時到數天，通常少于3天。肉眼血尿有反複發作的特點。

2、鏡下血尿伴/不伴無症狀性蛋白尿：多半在對學生的過篩檢查和參軍、婚前等常規健康檢查時發現，然後作腎活檢确診。為兒童和青年人IgA腎病的主要臨床表現。

3、蛋白尿：IgA腎病患者多數表現為輕度蛋白尿，ECTkey=24小時尿蛋白定量target=_blank>24小時尿蛋白定量腎病綜合征。

4、急進性腎炎綜合征：不常見。患者多有持續性肉眼血尿，大量蛋白尿。腎功能于短時間内急驟惡化，可有水腫和輕、中度高血壓。

診斷依據

1、發生于上呼吸道感染後的肉眼血尿或顯微鏡下血尿或無症狀性蛋白尿（尤其男性青年）；

2、血尿為腎小球性（畸形紅細胞為主），蛋白尿為高、中分子或混合性蛋白尿，血清IgA可能升高；

3、腎活檢免疫病理檢查腎小球系膜區可見到顆粒狀IgA為主的免疫熒光；

4、除外鍊球菌感染後急性腎小球腎炎、非IgA系膜增生性腎炎、薄基底膜腎病、狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、肝硬化及酒精性肝病的腎損害等。

鑒别診斷

鍊球菌感染後急性腎小球腎炎

與IgA腎病同樣易發生于青年男性，于上呼吸道感染(或急性扁桃體炎)後出現血尿，可有蛋白尿、水腫和高血壓，甚至腎功能損害。兩者不同之處在于IgA腎病患者于上呼吸道感染後間隔很短(1—3天)即出現血尿，部分患者血清IgA水平增高。而急性腎炎多在鍊球菌感染後2周左右出現急性腎炎綜合征的臨床症狀，血清C3下降、IgA水平正常可助鑒别。

非IgA系膜增生性腎炎

非IgA系膜增生性腎炎在中國發病率高。約1/3的患者表現為單純血尿。在臨床上與IgA腎病很難鑒别。須靠腎活檢免疫病理檢查來鑒别。

薄基底膜腎病

薄基底膜腎病主要臨床表現為反複血尿，約1/2病例有家族史。臨床表現為良性過程。尿Pf4水平可助與IgA腎病鑒别。須靠腎活檢電鏡檢查與IgA腎病鑒别。

過敏性紫癜腎炎

患者可以表現為鏡下血尿甚至肉眼血尿。腎活檢可有與原發性IgA腎病同樣的廣泛系膜區IgA沉積。但紫癜腎患者常有典型的皮膚紫癜、腹痛、關節痛表現。

兒科lgA腎病診斷

學齡兒于上呼吸道感染後1～3天或同時發生肉眼血尿，1～2天後肉眼血尿消失；或反複發作肉眼血尿，而不伴水腫、高血壓或其他腎功能異常時，應考慮本病的可能性；血中IgA及其複合物檢測和皮膚活檢可供參考；但确診有賴于腎活檢，于系膜區見IgA為主、且顯著的免疫沉積。并需除外有明确病因的可緻IgA系膜沉積的疾患（即繼發的IgA腎病），其緻病因素如下：n

1.全身性多系統疾患過敏性紫癜、系統性紅斑狼瘡、慢性肝病等。n

2.感染、支原體、弓形體、肝炎病毒、HIV感染等。