阿托伐他汀鈣片:醫保工傷用藥-中文百科頻道

成份

本品主要成份為阿托伐他汀鈣。

化學名稱：-2-（4-氟苯基）-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4--1氫-吡咯-1-庚酸鈣三水合物。

化學結構式：

分子式：（C33H34FN2O5）2Ca·3H2O

分子量：1209.42

性狀

本品為白色薄膜衣片，除去膜衣顯白色。

适應症

高膽固醇血症

原發性高膽固醇血症患者。包括家族性高膽固醇血症（雜合子型）或混合型高脂血症（相當于Fredrickson分類法的IIa和IIb型）患者，如果飲食治療和其他非藥物治療療效不滿意，應用本品可治療其總膽固醇（TC）升高、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高、載脂蛋白B(ApoB)升高和甘油三酯（TG）升高。

在純合子家族性高膽固醇血症患者，阿托伐他汀可與其他降脂療法（如LDL血漿透析法）合用或單獨使用（當無其他治療手段時），以降低TC和LDL-C。

冠心病

冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病、症狀性動脈粥樣硬化疾病等）合并高膽固醇血症或混合型血脂異常的患者，本品适用于：降低非緻死性心肌梗死的風險，降低緻死性和非緻死性卒中的風險、降低血管重建術的風險，降低因充血性心力衰竭而住院的風險，降低心絞痛的風險。

規格

（1）10mg，（2）20mg.以阿托伐他汀（C33H35FN2O5）計。

用法用量

病人在開始本品治療前，應進行标準的低膽固醇飲食控制，在整個治療期間也應維持合理膳食。應根據低密度脂蛋白膽固醇基線水平、治療目标和患者的治療效果進行劑量的個體化調整。

常用的起始劑量為10mg，每日一次。劑量調整時間間隔應為4周或更長。本品最大劑量為每天一次80mg。可在一天内的任何時間服用，并不受進餐影響。

對于心血管事件的低危患者治療目标是LDL-C<4.14mmol/L(或<160mg/dL)和總膽固醇<6.62mmol/L(或<240mg/dL)。中危患者治療目标是LDL-C<3.37mmol/L(或<130mg/dL)和總膽固醇<5.18mmol/L(或<220mg/dL)。高危患者治療目标是LDL-C<2.59mmol/L(或<100mg/dL)和總膽固醇<4.14mmol/L(或<160mg/dL)。極度高危患者治療目标是LDL-C<2.07mmol/L(或<80mg/dL)和總膽固醇<3.11mmol/L(或<120mg/dL)。

摘自中華心血管病雜志2007年第35卷第5期390-431頁“中國成人血脂異常防治指南”。

原發性高膽固醇血症和混合性高脂血症的治療

大多數患者服用阿托伐他汀鈣每日一次10毫克，其血脂水平可得到控制。治療2周内可見明顯療效，治療4周内可見顯著療效。長期治療可維持療效。

雜合子型家族性高膽固醇血症的治療

患者初始劑量為每日10mg。應遵循劑量的個體化原則并每4周為時間間隔逐步調整劑量至每日40毫克。如果仍然未達到滿意療效，可選擇将劑量調整至最大劑量每日80毫克或以40毫克本品配用膽酸鳌合劑治療。純合子型家族性高膽固醇血症在一項由64例患者參加的慈善性用藥研究中，其中46例患者有相應的LDL受體信息。這46例患者的LDL-C平均下降21%。本品的劑量可增至每日80毫克。

純合子型家族性高膽固醇血症的治療

在一項由64例患者參加的慈善性用藥研究中，其中46例患者有确認的LDL受體信息。這46例患者的LDL-C平均下降21%。本品的劑量可增至80mg/日。

對于純合子型家族性高膽固醇血症患者，本品的推薦劑量是每日10-80毫克。阿托伐他汀鈣應作為其它降脂治療措施(如LDL血漿透析法)的輔助治療。或當無這些治療條件時，本品可單獨使用。

腎功能不全患者用藥劑量

腎髒疾病既不會對本品的血漿濃度産生影響，也不會對其降脂效果産生影響，所以無需調整劑量。

不良反應

下列嚴重不良反應在本說明書其他部分另有詳細描述；

橫紋肌溶解與肌病（見【注意事項】）

肝酶異常（見【注意事項】）

臨床不良反應

臨床試驗實施過程中受試者病情複雜，因此兩種不同藥物在臨床研究中獲得的不良反應發生率不能直接進行比較，同時可能不能反映臨床實踐中不良反應的發生率。

阿托伐他汀安慰劑對照臨床試驗共納入16066名患者（立普妥n=8755，安慰劑n=7311，年齡從10歲到93歲，39%為女性；91%為高加索白人，3%為黑人，2%為亞洲人，4%為其他人種），中位治療期為53周；在不考慮因果關系的情況下，阿托伐他汀組和安慰劑組分别有9.7%和9.5%患者因不良反應停藥。導緻患者停藥且立普妥組發生率高于安慰劑組最常見的5種不良反應分别是：肌痛（0.7%），腹瀉（0.5%），惡心（0.4%），ALT升高（0.4%）和肝酶升高（0.4%）。

在不考慮因果關系的情況下，立普妥安慰劑對照試驗（n=8755）中最常見（≥2%）且發生率高于安慰劑的不良反應依次為：鼻咽炎（8.3%），關節痛（6.9%），腹瀉（6.8%），四肢痛（6.0%）和泌尿道感染（5.7%）。

在安慰劑對照研究中報告的其它不良反應包括：

全身：身體不适，發熱；

消化系統：腹部不适，嗳氣，胃腸脹氣，肝炎，膽汁淤積；

肌肉骨骼系統：骨骼肌痛，肌肉疲勞，頸痛，關節腫脹；

營養和代謝系統：轉氨酶升高，肝功能檢查異常，血堿性磷酸酶升高，肌酸磷酸激酶升高，高血糖；

神經系統：夢魇；

呼吸系統：鼻衄；

皮膚及附屬物：荨麻疹；

特殊感覺：視物模糊，耳鳴

泌尿生殖系統：尿白細胞陽性。

盎格魯-斯堪的那維亞心髒終點研究(ASCOT)Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial(ASCOT)

ASCOT研究(參見【臨床試驗】)中包括10305名參與者（年齡範圍40-80歲，19%女性；94.6%高加索白人，2.6%非洲人，1.5%南亞人，1.3%混合人種或其他人種），分别給予阿托伐他汀每日10mg(N=5168)或者安慰劑(N=5137)治療。在中位值随訪3.3年期間，阿托伐他汀治療組的安全性和耐受性與安慰劑組是相當的。

阿托伐他汀糖尿病協作研究（CARDS）

在CARDS研究中(見【臨床試驗】)，共入選了2838名患有2型糖尿病的受試者（年齡範圍39-77歲，32%女性；94.3%高加索白人，2.4%南亞人，2.3%加勒比黑人，1.0%其他人種），他們均接受阿托伐他汀每天10mg(n=1428)或安慰劑(n=1410)治療，在中位值為3.9年的随訪期間，治療組間整體的不良事件或嚴重不良事件的發生頻率無差異，也沒有橫紋肌溶解的報告。

治療新目标研究(TNT)

TNT研究(見【臨床試驗】)涉及了10001名有臨床證據的冠心病患者（年齡範圍29-78歲，19%女性；94.1%高加索白人，2.9%黑人，1.0%亞洲人，2.0%其他人種），每日接受立普妥10mg(n=5006)或80mg(n=4995)治療，在随訪中位值年限為4.9年期間，與低劑量組相比，高劑量組嚴重不良事件和因不良事件而中斷治療者較多（高劑量組分别為92，1.8%；497，9.9%，低劑量組分别為69，1.4%；404，8.1%）。阿托伐他汀80mg治療組有62例(1.3%)發生轉氨酶持續升高(在4-10天内2次超過正常上限3倍以上)，而阿托伐他汀10mg組有9例(0.2%)。肌酸激酶升高(超過正常上限10倍以上)總體較少，但與低劑量阿托伐他汀組相比，高劑量組發生率較高，分别為6，0.1%和13，0.3%。

強化降脂進一步減少臨床終點事件研究(IDEAL)

IDEAL研究(見【臨床試驗】)涉及了8888名患者（年齡範圍26-80歲，19%女性；99.3%高加索白人，0.4%亞洲人，0.3%黑人，0.04%其他人種），每日接受阿托伐他汀80mg(n=4439)或辛伐他汀20-40mg(n=4449)治療，在随訪中位值年限為4.8年期間，兩個治療組不良事件或嚴重不良事件的總發生率沒有差異。

強化降膽固醇治療預防卒中研究(SPARCL)

SPARCL研究共納入4731名無冠心病臨床證據但近6個月内有卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)病史的受試者（年齡21-92歲，40%女性；93.3%高加索白人，3.0%黑人，0.6%亞洲人，3.1%其他人種），接受立普妥80mg（N=2365）或安慰劑（N=2366）治療，随訪中位值年限為4.9年。阿托伐他汀組患者轉氨酶持續升高（在4-10天内2次超過正常上限3倍以上）發生率（0.9%）高于安慰劑組（0.1%）。肌酸激酶升高（超過正常值上限10倍以上）很罕見，但阿托伐他汀組發生率（0.1%）高于安慰劑組（0.0%）。糖尿病作為不良反應在阿托伐他汀組和安慰劑組各有144名（6.1%）和89名（3.8%）例報告（見【注意事項】）。

事後分析顯示，與安慰劑組相比，阿托伐他汀80mg組患者缺血性卒中發生率降低（218/2365vs.274/2366），出血性卒中發生率升高（55/2365vs.33/2366）。阿托伐他汀組和安慰劑組緻死性出血性卒中發生率相似，分别為17人和18人。阿托伐他汀組非緻死性出血性卒中發生率顯著高于安慰劑組，分别為38人和16人。研究前有出血性卒中病史的患者可能在研究過程中導緻出血性卒中發病風險增加（阿托伐他汀組7人vs.安慰劑組2人）。全因死亡率兩組間無顯著差異：阿托伐他汀每日80mg組216人（9.1%），安慰劑組211人（8.9%）。立普妥80mg組心血管死亡患者比例（3.3%）數值上低于安慰劑組（4.1%）。立普妥80mg組非心血管死亡患者比例（5.0%）數值上高于安慰劑組（4.0%）。

上市後報告

以下不良反應來自阿托伐他汀批準上市應用後的報告。因為上市後不良反應報告為患者主動報告，并且不确定實際用藥人群數量，因此無法計算這些不良反應的确切發生率，同時這些不良反應與藥物之間的因果關系也無法确定。

在不考慮因果關系的情況下，立普妥上市後未在上述列出的相關不良反應包括：過敏反應，血管神經性水腫，大疱疹(包括多形性紅斑，Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解)，橫紋肌溶解，疲勞感，肌腱斷裂，肝功能衰竭，頭暈，記憶力減退，抑郁及外周神經病變。兒童患者(年齡10-17歲)

在為期26周涉及男孩和初潮後女孩的對照研究中，阿托伐他汀10mg-20mg/日(n=140，31%為女孩；92%高加索白人，1.6%黑人，1.6%亞洲人，4.8%其他人種)的安全性和耐受性與安慰劑相似(見【藥理毒理】，【臨床試驗】，【注意事項】，和【兒童用藥】)。

禁忌

1、活動性肝髒疾病，可包括原因不明的肝髒轉氨酶持續升高

2、已知對本品中任何成分過敏。

3、妊娠

本品禁止孕婦或可能受孕的育齡女性用藥。孕婦服用本品時可能對胎兒造成損害。正常懷孕狀态下體内血清膽固醇和甘油三酯水平升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發育的必需物質。動脈粥樣硬化為慢性病變過程，因此原發性高膽固醇血症患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對動脈粥樣硬化疾病長期轉歸影響甚微。目前缺乏足夠的有關孕婦服用阿托伐他汀的對照研究；但偶有報告觀察到宮内暴露于他汀類藥物時可出現胎兒先天異常。大鼠與家兔繁殖研究未觀察到阿托伐他汀具有緻畸的證據。對于育齡期婦女，隻有那些極不可能受孕而且已被告知潛在危害者可以被處方立普妥。患者用藥期間受孕需立即停藥，并考慮藥物可能對胎兒的潛在危害（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

4、哺乳期婦女

阿托伐他汀能否從人類乳汁中分泌尚未可知；但該類其它藥物可少量分泌到乳汁中。因為他汀類藥物可能對接受哺乳的新生兒具有潛在的嚴重不良反應，因此服用本品的女性禁止哺乳（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

注意事項

1.骨骼肌

阿托伐他汀和其它他汀類藥物偶有少數因橫紋肌溶解引起肌紅蛋白尿繼發急性腎功能衰竭的病例報告。腎損害病史可能是出現橫紋肌溶解的一個危險因素，這類患者需密切監測藥物對骨骼肌的影響。

與其它他汀類藥物一樣，阿托伐他汀偶可引起肌病（肌病定義為肌肉疼痛或肌肉無力，同時伴有肌酸磷酸激酶CPK超過正常值上限10倍以上）。高劑量阿托伐他汀與某些特定藥物如環孢黴素或CYP3A4強抑制劑（如克拉黴素、伊曲康唑和HIV蛋白酶抑制劑）聯合用藥可增加肌病或橫紋肌溶解症的風險。

對于任何彌漫性肌痛、肌肉壓痛或無力，和/或顯著的肌酸磷酸激酶升高的患者應考慮為肌病。應建議患者立即報告原因不明的肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無力，尤其是伴有不适或發熱時。如果出現肌酸磷酸激酶水平顯著升高或确診/疑診肌病，應中斷阿托伐他汀治療。

在這類藥物治療期間如果同時應用環孢黴素A、纖維酸衍生物（貝特類藥物）、紅黴素、克拉黴素、利托那韋加沙奎那韋或洛匹那韋加利托那韋聯用、煙酸或咪唑類抗真菌藥則增加肌病的危險。醫生在考慮聯合應用阿托伐他汀和纖維酸衍生物（貝特類藥物）、紅黴素、克拉黴素、利托那韋加沙奎那韋或洛匹那韋加利托那韋聯用、免疫抑制藥、咪唑類抗真菌藥或調脂劑量的煙酸治療時，應仔細權衡潛在的利益和風險，并應認真監測患者的任何肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無力的體征和症狀，尤其是在治療開始的數月及任何一種藥物劑量上調期間。當阿托伐他汀與前面提到的藥物(見【藥物相互作用】)同時應用時，應考慮降低阿托伐他汀的起始劑量和維持劑量。在這種情況下，要考慮定期進行肌酸磷酸激酶的測定，但這樣的監測不能确保可以預防嚴重肌病的發生。

推薦處方用量及相互作用藥物總結見表2所示（詳見【用法用量】、【藥物相互作用】、【藥理毒理】）。

任何患者如有急性、嚴重情況預示肌病或有危險因素(如，嚴重急性感染，低血壓，大的外科手術，創傷，嚴重代謝、内分泌和電解質紊亂，未控制的癫痫發作)易誘發繼發于橫紋肌溶解的腎功能衰竭，應暫停或中斷立普妥治療。

2.肝功能異常

同其它降脂治療一樣，他汀類藥物可引起肝功能生化指标異常。臨床試驗結果顯示接受立普妥治療的患者有0.7%出現血清轉氨酶持續升高（2次或2次以上超過正常值上限3倍）。用藥劑量為10、20、40和80mg的患者轉氨酶異常的發生率分别為0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。臨床試驗中服用立普妥的患者觀察到以下結果。1例患者出現黃疸，其它患者肝功能檢查（LFT）指标的升高與黃疸及其它臨床體征或症狀無關。降低用藥劑量、藥物中斷或停止用藥後，轉氨酶水平恢複到或接近治療前水平而無後遺症。30例肝功能檢查指标持續升高的患者18例在降低立普妥用藥劑量的情況下繼續治療。

治療前、治療開始後12周及劑量增加後12周應檢查肝功能，此後應定期（如每半年）檢查。通常肝酶異常發生在立普妥治療前3個月内，患者的轉氨酶升高應當監測直至恢複正常。如果ALT或AST持續升高超過正常值上限3倍以上，建議減低本品用藥劑量或停止用藥。立普妥應慎用于過量飲酒和/或曾有肝髒疾病史患者。活動性肝病或原因不明的轉氨酶持續升高禁用本品（詳見【禁忌】）。

3.内分泌功能

他汀類藥物能幹擾膽固醇合成，從理論上說可抑制腎上腺和（或）性腺類固醇物質的合成。臨床研究表明，立普妥不減少基礎血漿皮質醇濃度或損害腎上腺儲備。他汀類藥物對男性生育能力的影響尚無足夠的病例研究，對閉經前婦女垂體一性腺軸的影響目前尚不清楚。當他汀類藥物與能夠降低内源性類固醇激素水平或活性的藥物如酮康唑，安體舒通和西咪替丁合用時應謹慎使用。

4.中樞神經系統毒性

在一隻給予阿托伐他汀120mg/kg/日3個月的雌性犬中出現腦出血。增加劑量給予另一隻雌性犬阿托伐他汀280mg/kg/日11周後，在瀕死狀态處死，也發現腦出血和視神經空泡形成。每公斤體重120mg的劑量如按人類最大給藥量每日80mg計算，則其全身暴露約為人血漿曲線下面積(AUC，0-24小時)的16倍。在一項為期2年的研究中，觀察到2隻雄性犬(一隻給藥為10mg/kg/日，另一隻為120mg/kg/日)各出現一次強直性驚厥。在長期給藥2年，劑量最大達400mg/kg/日的小鼠和劑量達100mg/kg/日的大鼠中未觀察到中樞神經系統損害。按推薦的人類最大給藥量每日80mg計算，這些給藥量是人體曲線下面積(0-24)的6-11倍(小鼠)和8-16倍(大鼠)。在給予其它他汀類藥物時，觀察到犬中樞神經系統血管損害，特征為血管周圍的出血，水腫和單核細胞血管周隙浸潤。在臨床正常的犬中，化學結構相似的另一本類藥物血漿藥物水平約高于推薦的人最大劑量30倍時，以劑量依賴性方式産生視神經變性(視網膜-膝狀體纖維Wallerian變性)。

5.在近期有卒中或短暫腦缺血發作患者中的應用

SPARCL研究（強化降膽固醇治療預防卒中研究）共納入4731名近6個月内有腦卒中或短暫性腦缺血發作但沒有冠心病的患者，接受立普妥80mg或安慰劑治療。該研究事後分析顯示，立普妥80mg組患者出血性卒中發生率高于安慰劑組（分别為55人和33人；HR=1.68；95%CI：1.09-2.59；p=0.0168），兩組患者緻死性出血性卒中發生率相似（阿托伐他汀和安慰劑組分别為17人和18人），阿托伐他汀組非緻死性出血性卒中發生率（38人，1.6%）高于安慰劑組（16人，0.7%）。阿托伐他汀組出血性卒中發生率較高與研究開始時患者的某些基線特征（包括出血性卒中和腔隙性卒中）有關（見【不良反應】）。

立普妥禁用于有活動性肝病的患者，包括不明原因的肝髒轉氨酶水平持續升高。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠

妊娠分類X正常懷孕狀态下體内血清膽固醇和甘油三酯水平升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發育的必需物質。動脈粥樣硬化為慢性病變過程，因此原發性高膽固醇血症患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對動脈粥樣硬化疾病長期轉歸影響甚微。

目前缺乏足夠的立普妥在孕期應用的對照研究。罕見因宮内暴露于他汀類藥物引起先天異常的報告。一項包含約100名暴露于其它他汀類藥物的孕婦随訪研究發現，先天性異常、自發性流産和胎兒死亡/死産的發生率未超過一般人群的預期值，但本研究僅能排除先天異常基礎發病率3-4倍的風險，同時89%的患者懷孕前即開始用藥，但獲知懷孕後的3個月内停止用藥。

阿托伐他汀通過大鼠的胎盤在胎鼠肝髒中達到與母體血漿相同的藥物水平。當大鼠劑量高達300mg/kg/日，兔子劑量高達100mg/kg/日，阿托伐他汀未産生緻畸作用。依據體表面積(mg/m2)

計算，這些劑量約為人類暴露用量的30倍(大鼠)或20倍(兔子)(見【禁忌】，妊娠)。

在一項研究中，大鼠的給藥劑量是20，100，或225mg/kg/日，從妊娠第7天至哺乳期第21天(斷奶)，母親的給藥劑量為225mg/kg/日時幼畜出生、新生、斷奶和成熟期的存活率降低。母親的給藥劑量為100mg/kg/日，幼畜第4和21天的體重下降；母親的給藥劑量為225mg/kg/日在出生，第4天，21天和91天的幼畜體重下降；幼畜發育延遲(劑量為100mg/kg/日出現羅特爾綜合症，而225mg/kg/日出現聽覺驚跳反應；劑量為225mg/kg/日出現耳廓分離和眼裂)。這些劑量相當于人每日服用80mg劑量時曲線下面積的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日)。

他汀類藥物在給予妊娠女性時可能危害胎兒。育齡婦女隻有在懷孕可能性極小和己被告知藥物對孕婦的潛在危險時方可服用本品。服用本品的婦女一旦受孕，應立即停藥并告知對胎兒的潛在危險，在懷孕期間繼續用藥缺少已知的臨床獲益。

哺乳期婦女

阿托伐他汀是否經人乳分泌尚不清楚，但另外一種同類藥物能夠少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血漿和肝髒的阿托伐他汀藥物濃度分别為母乳中藥物濃度的50%和40%。動物乳汁藥物濃度水平可能不能準确反映人類乳汁藥物濃度水平，因為另外一種同類藥物可通過人類乳汁分泌，同時他汀類藥物可能對接受哺乳的新生兒造成嚴重不良反應，因此服用本品的母親不應哺乳(見【禁忌】)。

兒童用藥

本品應隻由專科醫生在兒童中使用。本品在兒童的治療經驗僅限于少數(4到17歲)患有嚴重脂質紊亂如純合子家族性高膽固醇血症的患者。

本品在這一患者人群的推薦起始劑量為10mg/日。尚無本品對該人群生長發育的安全性資料。

老年用藥

臨床研究中39828名服用立普妥的患者，15813名(40%)≥65歲，2800名(7%)≥75歲。這兩個人群與年輕受試者的整體安全性和有效性無差異。其它臨床使用經驗報告也顯示老年人群和年輕人群沒有差異。但不能除外某些老年患者對藥物敏感性更高，高齡(≥65歲)是肌病的一個易感因素，因此立普妥應用于老年人群應謹慎。

藥物相互作用

在應用他汀類藥物治療期間，與下列藥物合用可增加發生肌病的危險性，如：纖維酸衍生物、調脂劑量的煙酸、環孢黴素或CYP3A4強抑制劑(如克拉黴素、HIV蛋白酶抑制劑及伊曲康唑)(見【注意事項】，“骨骼肌”和【藥理毒理】)。

1.CYP3A4強抑制劑：立普妥通過細胞色素P4503A4代謝。立普妥與CYP3A4強抑制劑聯合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高。藥物相互作用的程度和作用增強取決于不同産品對CYP3A4的影響程度。

2.克拉黴素：與立普妥單獨用藥比較，立普妥80mg與克拉黴素(500mg，每日二次)聯合用藥時阿托伐他汀AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。因此應用克拉黴素的患者，立普妥用量〉20mg時應謹慎使用(見【注意事項】項中的“骨骼肌”和【用法用量】)。

3.與蛋白酶抑制劑合用：與立普妥單獨用藥比較，立普妥40mg與利托那韋+沙奎那韋(400mg，每日二次)聯合用藥或立普妥20mg與洛匹那韋+利托那韋(400mg+100mg，每日二次)聯合用藥時，阿托伐他汀AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。因此應用HIV蛋白酶抑制劑的患者，立普妥用量]20mg時應謹慎使用(見【注意事項】項中的“骨骼肌”和【用法用量】)。

4.伊曲康唑：立普妥40mg與伊曲康唑200mg聯合用藥時阿托伐他汀AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。因此應用伊曲康唑的患者，立普妥用量〉20mg時應謹慎使用(見【注意事項】項中的“骨骼肌”和【用法用量】)。

5.葡萄柚汁：包含抑制細胞色素P4503A4的一種或更多成分，能增加阿托伐他汀的血漿濃度，尤其當攝入大量柚子汁時(每天飲用超過1.2升)。

6.環孢黴素：阿托伐他汀及其代謝産物是OATP1B1載體的底物。OATP1B1抑制劑(如環孢黴素)能增加阿托伐他汀的生物利用度。與阿托伐他汀單獨用藥比較，立普妥10mg與環孢黴素5.2mg/kg/日聯合應用使阿托伐他汀的AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。在立普妥與環孢菌素必須合用的情況下立普妥的劑量不應該超過10mg(見【注意事項】，“骨骼肌”)。

7.利福平和其它細胞色素P4503A4誘導劑：立普妥與細胞色素P4503A4誘導劑(如：依法韋侖、利福平)聯合應用能使阿托伐他汀血漿濃度産生不同水平的降低。由于利福平的雙重相互作用機制，在利福平給藥後延遲給予立普妥與阿托伐他汀血漿濃度的顯著降低有關，因此建議立普妥與利福平同時給藥。

8.地高辛：當多劑量立普妥與地高辛合用時，地高辛的穩态血漿濃度增加約20%，患者服用地高辛時應适當地監測。

9.口服避孕藥：立普妥與口服避孕藥合用時，分别增加炔諾酮和乙炔雌二醇(見【藥理毒理】)的藥時曲線下面積AUC約30%和20%。當服用本品的婦女選擇口服避孕藥時應考慮到AUC的增加。

10華法林：當患者接受華法林長期治療時，立普妥對凝血酶原時間無臨床顯著影響。

藥物過量

本品過量尚無特殊治療措施。一旦出現藥物過量，患者應根據需要采取對症治療及支持性治療措施。由于阿托伐他汀與血漿蛋白廣泛結合，血液透析不能明顯增加阿托伐他汀的清除。

藥理毒理

臨床藥理學

作用機制

阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶的選擇性、競争性抑制劑。HMG-CoA的作用是将羟甲基戊二酸單酰輔酶A轉化成甲羟戊酸，即包括膽固醇在内的固醇前體。臨床研究、病理研究和流行病學研究顯示，總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apoB)血漿水平升高促進人動脈粥樣硬化形成，是心血管疾病發生的危險因素，而高密度脂蛋白膽固醇水平升高則與心血管疾病風險的降低相關。

在動物模型中，阿托伐他汀通過抑制肝髒内HMG-CoA還原酶及膽固醇的合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并通過增加肝髒細胞表面的LDL受體數以增強低密度脂蛋白的攝取和分解代謝；立普妥也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白顆粒數。立普妥可以降低某些純合子型家族性高膽固醇血症(FH)患者的低密度脂蛋白膽固醇水平，通常其它降脂類藥物對這類患者很少有臨床療效。

阿托伐他汀降低純合子型和雜合予型家族性高膽固醇血症、非家族性高膽固醇血症和混合型血脂異常患者的總膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇、和載脂蛋白B水平。阿托伐他汀也降低極低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A-1水平有所升高。阿托伐他汀降低單純高甘油三酯血症患者的總膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇，極低密度脂蛋白膽固醇，載脂蛋白B，甘油三酯，和非高密度脂蛋白膽固醇，并增加高密度脂蛋白膽固醇水平。阿托伐他汀可降低B脂蛋白異常血症患者的中間密度脂蛋白膽固醇。

藥效學

阿托伐他汀及其一些代謝産物在人體内具有藥理學活性。肝髒是膽固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位點和主要部位。給藥劑量而不是系統藥物濃度與低密度脂蛋白膽固醇降低更相關。個體化給藥劑量應根據治療的療效而定(見【用法用量】)。

非臨床毒理學

緻癌、緻畸、生殖損害

在大鼠進行的一項2年研究中，給予大鼠的劑量水平10，30，和100mg/kg/日，在高劑量的雌性大鼠肌肉中發現2個罕見的腫瘤：一個是橫紋肌肉瘤，另一個是纖維肉瘤。這個劑量顯示的血漿曲線下面積（0-24）值約為口服最大劑量80mg後人類平均血漿藥物暴露的16倍。

在小鼠進行的一項2年緻癌性研究中，給藥劑量是100，200，或400mg/kg/日，導緻高劑量的雄性小鼠肝髒腺瘤和高劑量雌性小鼠肝癌顯著增加。這些發現發生在血漿曲線下面積（0-24）值約為人體暴露80mg口服劑量後平均血漿藥物濃度的6倍。

在體外研究中，阿托伐他汀在下列有或無代謝活性的實驗中無緻突變或緻畸：用鼠傷寒沙門氏杆菌和大腸埃希杆菌進行的Ames實驗，在中國倉鼠肺細胞中進行的HGPRT促突變測定分析，及在中國倉鼠肺細胞中進行的染色體畸變測定分析。阿托伐他汀在小鼠體内微核實驗中是陰性的。

在大鼠中進行的劑量高達175mg/kg/日（人體暴露量的15倍）的研究中，阿托伐他汀未對動物的生育能力産生任何影響。給予10隻大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日（為給予人80mg劑量時的曲線下面積的16倍），共3個月，其中有2隻大鼠附睾發育不全和無精；30和100mg/kg/日劑量組的睾丸重量顯著下降，100mg劑量組的附睾重量下降。在交配前給予雄性大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日，共11周，精子活動力和精子細胞頭部濃度下降，而畸形精子增加。給予犬10，40，或120mg/kg/日阿托伐他汀兩年，對精液參數或生殖器官的組織病理學未産生不良影響。

藥代動力學

藥代動力學和藥物代謝

吸收：阿托伐他汀口服後吸收迅速；1-2小時内血漿濃度達峰。吸收程度随阿托伐他汀的劑量成正比例增加。與溶液劑相比，阿托伐他汀片的生物利用度為95%-99%。絕對生物利用度約為12%。HMG-CoA還原酶抑制活性的全身利用度約為30%。全身利用度較低的原因在于進入人體循環前胃粘膜清除和/或肝髒首過效應。與早餐給藥相比，晚上給藥血漿濃度稍低（Cmax和AUC約30%）。然而，無論一天中何時給藥，低密度脂蛋白膽固醇的降低是相同的（見【用法用量】）。

分布：阿托伐他汀的平均分布容積約為381L。98%以上的阿托伐他汀與血漿蛋白結合。血液/血漿比約為0.25提示僅有少量藥物滲透入紅細胞内。根據在大鼠中的觀察。阿托伐他汀可能分泌入人乳中（【禁忌】，【孕婦和哺乳期婦女用藥】和【注意事項】，“哺乳期婦女”）。

代謝：阿托伐他汀由細胞色素P4503A4代謝成鄰位和對位羟基衍生物及其它β氧化産物。體外試驗中，鄰位和對位羟基化代謝産物對HMG-CoA還原酶的抑制作用與阿托伐他汀相當。對HMG-CoA還原酶抑制活性約70%是由活性代謝性産生。體外研究顯示了細胞色素P4503A4在阿托伐他汀代謝中的重要性，同時服用已知的同工酶抑制劑紅黴素與人體内阿托伐他汀的血漿濃度增加相一緻（見【注意事項】，【藥物相互作用】）在動物中，鄰位-羟基代謝産物經過進一步的葡萄醛酸化過程。

排洩：阿托伐他汀主要經肝髒和/或肝外代謝後經膽汁清除。但是阿托伐他汀似無明顯的肝腸再循環。阿托伐他汀的平均血漿消除半衰期約為14小時。因其活性代謝産物的作用，阿托伐他汀對HMG-CoA還原酶的半衰期約20-30小時。阿托伐他汀口服給藥後，尿回收率不到給藥量的2%。