恩替卡韋:抗乙肝病毒的一線藥物-中文百科頻道

簡介

恩替卡韋（ETV），商品名為BARACLUDE（博路定），20世紀90年代由美國BMS公司研制，其最初開發的目的是用來治療單純疱疹病毒感染，後發現其具有很強的抗HBV效果且毒性相對很低，故開發作為慢性乙型肝炎的治療藥物，并于2005年3月29日經美國FDA批準而成功上市，而在中國，中美上海施貴寶制藥有限公司同年以“博路定”商品名上市了恩替卡韋片。

恩替卡韋，作為目前世界衛生組織以及各國指南推薦的慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的一線藥物之一，口服吸收入肝細胞後，在細胞内通過磷酸化過程迅速變成具有活性的5'-三磷酸鹽，該産物既是HBV-DNA聚合酶的作用底物，又是DNA聚合酶的生物成分，它在肝炎病毒複制的起始、逆轉和DNA正鍊合成等3個階段以劑量依賴的方式與GTP競争整合入DNA，從而抑制HBV複制，因此其抗病毒作用比其他核苷類似物強。

恩替卡韋産品

藥品名：潤衆

通用名稱：恩替卡韋分散片

英文名：EntecavirDispersibleTablets

【成份】本品主要成份為：恩替卡韋。化學名稱：2-氨基-9-[（1S，3R，4S）-4-羟基-3-羟甲基-2-亞甲基環戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮一水合物。

【性狀】本品為白色或類白色片。

【适應症】本品适用于病毒複制活躍，血清轉氨酶ALT持續升高或肝髒組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

【用法用量】患者應在有經驗的醫生指導下服用本品。推薦劑量成人和16歲及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時的發生病毒血症或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg（0.5mg兩片）。本品應空腹服用（餐前或餐後至少2小時）。

基本内容

英文名：EntikaweiPian。

漢語拼音：EntikaweiPian。

分子式：C12H15N5O3·H2O。

分子量：295.3。

主要成分：恩替卡韋，其化學名稱為2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亞甲戊基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物。

質量标準：國家醫藥标準

項目部标

性狀類白色-白色結晶粉末

紅外（IR)鑒定符合

旋光度＋24°-----＋28°（甲醇-DMF=1:1，1%)

水5.8-6.5%

有關物質（總）≤0.3％

最大單峰≤0.1%

熾灼殘渣≤0.2%

含量≥99.0%

藥理毒理

作用機制

該品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞内的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競争，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉錄酶）的所有三種活性：

⑴HBV多聚酶的啟動；

⑵前基因組mRNA逆轉錄負鍊的形成；

⑶HBVDNA正鍊的合成。

恩替卡韋三磷酸鹽對HBVDNA多聚酶的抑制常數（Ki)為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至于160μM。

抗病毒活性

在傳染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細胞中，恩替卡韋抑50%病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004μM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M,rtM204V）的EC50的中位值是0.26μM（範圍0.01至0.059μM），而恩替卡韋對在細胞培養液中生長的1型人類免疫缺陷（HⅣ）無臨床相關活性（EC50>10μM）。

每天或每周一次使用該品能降低北美土撥鼠的長期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韋（相當于人體1.0mg的劑量）能将其中的3隻土撥鼠的病毒DNA保持在不可測水平（病毒DNA水平<200拷貝/ml，PCR法）長達3年之久。在任何使用該藥治療長達3年的動物中，未發現HBV多聚酶發生耐藥相關性的變化。

藥代動力學

吸收：健康人群口服用藥後，該品被迅速吸收，0.5到1.5小時達到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6—10天後可達穩态，累積量約為兩倍。

食物對口服吸收的影響：進食标準高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg該品會導緻藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時變為1.0—1.5小時），Cmax降低44—46%，藥時曲線下面積（AUC）降低18—20%。因此，該品應空腹服用（餐前或餐後至少2小時）。

藥代動力學資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明該品分布于各組織。

體外實驗表明該品與人血漿蛋白結合率為13%。

代謝和清除：在給人和大鼠服用14C标記的恩替卡韋後，未觀察到該品的氧化或乙酰化代謝物，但觀察到少量Ⅱ期代謝産物葡萄糖醛酸甙結合物和硫酸結合物。恩替卡韋不是細胞色素P450（CYP450）酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。

在達到血漿峰濃度後，血藥濃度以雙指數方式下降，達到終末清除半衰期約需128—149小時。藥物累積指數約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其累積半衰期約為24小時。

該品主要以原形通過腎髒清除，清除率為給藥量的62—73%。腎清除率為360—471mL/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和網狀小管分泌。

應用人群

性别：該品的藥代動力學不因性别的不同而改變。

種族：該品的藥代動力學不因種族的不同而改變。

老年人：一項評價年齡與該品藥代動力學關系的研究（口服該品1.0mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3%，這很可能是由于個體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調節。

腎功能不全：在不同程度腎功能不全患者（無慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續性便攜式腹膜透析（CAPD）治療的患者中，單次給藥1.0mg該品後的藥代動力學結果顯示清除率随肌酐清除率的降低而下降。單次給藥1.0mg該品4小時後，血液透析能清除約給藥劑量的13%，給藥7天後，CAPD治療僅能清除約給藥劑量的0.3%。

肝功能不全：在中度和重度肝功能不全（Child—Pugh分級B或C）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1.0mg後恩替卡韋的藥代動力學情況，肝功能不全患者與健康對照人群的恩替卡韋的藥代動力學情況相似。因此，無需在肝功能不全患者中調節恩替卡韋的給藥劑量。

肝移植後：尚不清楚該品在肝移植患者中的安全性。在一個小型的研究中，在使用穩定劑量的環孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，該品在體内的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。

腎功能的改變是導緻該品在這些病人中濃度增加的原因。該品與環孢酶素A或他克莫司之間的藥物動力學的相互作用尚未被評價。這些患者在肝移植前、移植中使用該品或在肝移植後使用免疫抑制如環孢酶素A或他克莫司的同時使用該品都有可能影響腎功能，故必須仔細評價患者的腎功能。

兒童用藥：尚無兒童使用該藥的藥代動力學數據。

臨床研究

國内臨床試驗

國内的臨床試驗：核苷類藥物初治患者（肝功能代償）

AI463023是一項随機雙盲的研究，在519名核苷類似物初治慢性乙肝患者中，比較了服用0.5mg/天恩替卡韋和100mg天拉米夫定48周的療效。患者的平均年齡為30歲（16—64歲），79%為男性，15%的患者曾接受α—幹擾素治療。

治療前，患者平均血清HBVDNA基線水平為8.56log10拷貝/mL（PCR法），平均血清ALT基線水平為197U/L，且有86%的患者為HbeAg陽性。恩替卡韋在主要療效終點（在第48周bDNA法檢驗HBVDNA﹤0.7Meq/mL,ALT﹤1.25×ULN）優于拉米夫定。

AI463056是一項随機雙盲的研究，在133名拉米夫定治療失效的HbeAg陽性和陰性的慢性乙肝患者中，比較了服用1.0mg/天恩替卡韋與安慰劑12周的療效。在雙盲給藥階段，患者被随機分組（4:1）服用恩替卡韋1.0mg或安慰劑。

治療12周後，所有的受試者繼續為期36周的開放期治療，在開放期内，受試者服用1.0mg/天恩替卡韋。患者的平均年齡為35歲（16-66歲），75%為男性，其中16%的患者曾接受過α–幹擾素治療。

治療前，患者平均血清HBV-DNA基線水平為8.82log10拷貝/ml（PCR法），平均血清ALT基線水平為89U/L，而且有89%的患者為HbeAg陽性。恩替卡韋在主要療效終點（第12周HBV-DNA水平較基線的平均變化值，PCR法）優于安慰劑。

服用恩替卡韋1.0mg/天，持續48周（12周的雙盲給藥加上36周的開放期給藥），能夠非常有效地降低拉米夫定治療失效患者HBV-DNA水平。基線時ALT水平異常的患者經治療後，85%患者ALT水平複常。在雙盲階段服用安慰劑的患者轉為恩替卡韋開放給藥（1.0mg/天，36周），療效相同。

國外臨床試驗

國外臨床試驗：在五大洲進行的3個設立陽性對照的Ⅲ期試驗中評價了恩替卡韋的安全性和有效性。這些研究包含1633名16歲或以上的慢性乙肝病毒感染（持續6個月血清乙肝病毒表面抗原呈陽性）同時檢測到病毒複制（用bDNA雜交或PCR方法檢測到血清HBV-DNA）的患者。

受試者的入選标準為：持續增加的高于正常水平上限（ULN）1.3倍的ALT水平，和肝活組織檢查提示有慢性病毒性肝炎。在68名合并感染HBV和HⅣ患者的研究中也評介了恩替卡韋的安全性和有效性。

核苷類藥物初治患者（肝功能代償）：HBeAg陽性：AI463022号研究是一個多國家的、随機雙盲的研究。研究在709名患者（715名随機）中進行，他們均為核苷類藥物初試的慢性乙肝病毒感染且HBeAg陽性患者，分别采用每日一次服用0.5mg恩替卡韋和100mg拉米夫定進行治療，持續52周。

患者的平均年齡為35歲（16-78歲），75%患者為男性，57%為亞洲人，40%為歐洲人，13%曾接受α-幹擾素的治療。基線時，患者的平均Knodell炎性壞死評分為7.8分，平均血清HBVDNA水平為9.66log10拷貝/ml（RocheCOBASAmplicorPCR），平均血清ALT水平為143U/L。病人成對的且足夠的肝活檢組織标本達89%。

HbeAgb陰性（抗Hbe陽性/HBVDNA陽性）：AI463027研究是一個多國家的、随機雙盲的研究。研究在638名患者（648名随機）中進行，他們均為核苷類藥物初治的HBeAg陰性（HbeAb陽性）的慢性乙肝病毒感染患者（被認為有前核心或核心啟動子的變異），分别采用每日一次服用0.5mg恩替拉韋和100mg拉米夫定進行治療，持續52周。

患者的平均年齡為44歲（18—77歲），76%患者為男性，39%為亞洲人，58%為歐洲人，13%曾接受α-幹擾素的治療。基線時，患者的平均Knodell炎性壞死評分為7.8分，平均血清HBVDNA水平為7.58log10拷貝/ml（RocheCOBASAmplicorPCR法），平均血清ALT水平為141.7U/L。别人成對的且足夠的肝活檢組織标本達88%。

AI463022和AI463027研究主要療效評價終點：組織學改善（表現為第48周時Knodell炎性壞死評分降低大于2分而Knodell纖維化評分沒有惡化）方面，恩替卡韋要明顯優于拉米夫定。在次要療效評價終點，即HBVDNA的下降幅度和ALT複常率等方面，恩替卡韋也明顯優于拉米夫定。表3顯示了評價組織學改善的Ishak纖維話評分。

拉米夫定治療失效的患者：AI463026研究是一個多國家的、随機雙盲的研究。研究286名（随機化的人數為294名）患者中研究了恩替卡韋療效，這些患者均為拉米夫定治療失效的慢性乙肝病毒感染患者。

曾接受拉米夫定治療的患者在研究開始時，或改為第日一次服用1.0mg恩替卡韋（沒有洗脫或重疊時間），或繼續每日一次服用100mg拉米夫定，持續52周。患者的平均年齡為39歲（16-74歲），76%患者為男性，37%為亞洲人，62%為歐洲人。

在基線的時候，有85%患者體内是拉米夫定耐藥株，患者的平Knodell炎性壞死評分為6.5分，平均血清HBVDNA水平為9.36log10拷貝/ml(RocheAmplicorPCR），平均血清ALT水平為128U/L。病人成對的且足夠的肝活檢組織标本達87%。

AI463026研究主要療效終點：組織學改善（第48周時采用Knodell評分進行評價）方面，恩替卡韋要優于拉米夫定。表5顯示了這些Ishak纖維化評分的結果和改變。

恩替卡韋最佳的治療時間如今尚不知道，按照3期臨床方案設計的标準，病人在治療52周後，如果在48周時達到以下應答标準：乙肝病毒被抑制（bDNA法<0.7Meq/ml=，e抗原消失（e抗原陽性的病人），ALT複常（<1.25*ULN，e抗原陰性的病人=則病人将停用恩替卡韋或拉米夫定。

21%的e抗原陽性的初治病人達到了停藥标準，其中81%的病人在24周的随訪期中維持應答。85%的e抗原陰性的初治病人達到了停藥标準，其中48%的病人在24周的随訪期中維持應答。在拉米夫定失效的病人中，極少有病人達到停藥标準。這種方案所規定的病人治療方法不能用作臨床實踐指南。

适應症

恩替卡韋停藥要結合患者各項檢測指标、症狀體征及服藥時間等綜合分析判定，才可以對停藥時間作出較為正确的判定，這樣可以避免因停藥不當而造成病毒反彈現象的發生，所以說恩替卡韋停藥時間要聽從專業醫生指導，患者切勿在檢查指标正常或症狀緩解時就擅自停服，治療上的中途而廢或盲目停藥不僅會影響治療效果而且可能會危及生命。

該品适用于病毒複制活躍，血清轉氨酶ALT持續升高或肝髒組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

用法

患者應在有經驗的醫生指導下服用該品。

推薦劑量：成人和16歲以上青年口服該品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時病毒血症或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg(0.5mg兩片）。

該品應空腹服用（餐前或餐後至少2小時）。

腎功能不全

在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（參見藥代動力學：特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者（包括接受血液透析或CAPD治療的患者）應調整用藥劑量。

關于該品的最佳治療時間，以及長期的治療結果的關系，如肝硬化、肝癌，尚未明了。

副作用

恩替卡韋副作用主要表現在以下幾個方面：

1、在國外進行的研究中，恩替卡韋片的主要副作用表現為：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。少見不良反應包括嘔吐，嗜睡或者睡眠困難等症狀，影響患者的生活質量。

2、在中國進行的臨床試驗中，恩替卡韋片的副作用有：ALT升高、頭痛頭暈、疲憊、眩暈、惡心、腹痛、腹瀉、腹部不适、肌痛、失眠、風疹和消化不良，也可見于中性粒細胞輕度下降等，這些不良反應多為輕到中度。

3、單獨使用或者與其它抗逆轉錄病毒藥物聯合使用時，可能會導緻乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝腫大，甚至死亡。

4、不能随時停藥，否則可能會導緻病情惡化。

禁忌

對恩替卡韋或制劑中任何成分過敏者禁用。

患者應在醫生的指導下服用恩替卡韋，并告知醫生任何新出現的症狀及合并用藥情況。應告知患者如果停藥有時會出現肝髒病情加重，所以應在醫生的指導下改變治療方法。

使用恩替卡韋治療并不能降低經性接觸或污染血源傳播HBV的危險性。因此，需要采取适當的防護措施。

1、恩替卡韋服用期間若出現明顯不适症狀應及時與醫生聯系，以便采取相應的措施。

2、恩替卡韋服用後若出現過敏反應，要馬上停止服藥。

3、恩替卡韋停藥後可能會出現肝炎症狀加重的情況，所以，建議乙肝患者在用藥期間和停藥後，都應該定期進行肝功能的檢測，以及時觀察、了解病情。

4、恩替卡韋應在專業醫生的指導下服用，并及時了解任何新出現的症狀及合并用藥情況，随便停藥可能會出現肝髒病情加重的嚴重後果，即使出現耐藥現象，應在專業醫生的指導下改變治療方法。

5、提醒一點的是：服用恩替卡韋治療，并不能降低乙肝病毒的經性接觸或血液傳播的危險性，仍需要采取适當的防護措施。

6、恩替卡韋不可擅自停藥，因為擅自停藥後可能會出現肝炎病情急速加重的情況，要在專業醫師的指導下停藥。

【藥物過量】據調查發現，在健康人群中單次給藥達40毫克或連續14天多次給藥20mg/天後，未觀察到不良現象，建議：如果發生藥物過量，須監測患者的毒性指标，必要時進行支持療法。

治療乙肝并不能單純的依靠某種藥物，應該依據個體的病情不同，對症下藥，綜合治療，才能保護身體的健康。

孕婦及哺乳期婦女用藥

恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。隻有當對胎兒潛在的風險利益作出充分的權衡後，方可使用該品。

目前尚無資料提示該品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應采取适當的幹預措施以防止新生兒感染HBV。

恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用該品的母親哺乳。

兒童用藥

16歲以下兒童患者使用該品的安全性數據尚未建立。

老年用藥

由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加該品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對該品的反應有何不同。其他的臨床試驗報告也未發現老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎髒排洩，在腎功能損傷的患者中，可能發生毒性反應的危險性更高。因為老年患者多數腎功能有所下降，因此應注意藥物劑量的選擇，并且監測腎功能。

藥物作用

體内和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素P4（CYP450）酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。

在濃度達到人體内濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達到人體内濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導人VYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時服用通過抑制或誘導CYP450系統而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的CYP底物的藥代動力學也沒有影響。

研究恩替卡韋與拉米夫定，阿德福韋和特諾福韋的相互作用時，發現恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩态藥代動力學均沒有改變。

由于恩替卡韋主要通過腎髒清除，服用降低腎功能或競争性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、特諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎髒清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究。患者在同時服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監測不良反應的發生。

藥物過量

目前尚無使用該品過量的相關報道。在健康人群中單次給藥達40毫克或連續14天多次給藥20mg/天後，未觀察到不良事件發生的增多。如果發生藥物過量，須監測患者的毒性指标，必要時進行支持療法。

單次給藥1.0mg恩替卡韋後，4個小時的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。

耐藥

在HBV治療中，治療恩替卡韋耐藥的方式是在開始的時候就預防耐藥的發生，預防耐藥的發生有以下兩點：

1、使用強效的抗病毒藥物，快速持續抑制病毒載量至不可測水平。病毒耐藥的發生與病毒抑制程度密切相關，減少耐藥發生率首先是減少血液中病毒的數量或者盡可能降低病毒載量。病毒複制越低，發生變異的可能性越小，耐藥率的發生也就越低。

2、選擇具有高耐藥基因屏障的抗病毒藥物，也就是需要多個位點同時突變才能産生耐藥的藥物。1個位點發生變異的幾率大概為5萬分之一，而3個位點同時發生變異的幾率則在一千萬分之一左右。

大量研究結果證實，潤衆（恩替卡韋分散片）在耐藥率方面也有明顯優勢，服用恩替卡韋3年，僅有不足1%的患者出現耐藥，這即意味着如果初始治療選擇恩替卡韋，那麼3年内無需面臨耐藥問題，從而使整個治療期間，病情平穩。在初治患者中，恩替卡韋能抑制病毒複制、并需要3個以上位點同時突變才能産生耐藥，這就是為什麼恩替卡韋4年内耐藥發生率低于1%的原因。

一旦患者出現耐藥，繼續服用此藥物已經沒有任何的意義，建議患者此時要及時到正規專業的肝病醫院，請專業醫生針對患者目前的情況，制定停藥或者換藥方案。患者自己不能盲目的停藥、換藥，以免停藥不慎出現病情反彈的情況，這樣不僅會使前期的治療功虧一篑，甚至還會使病情更加嚴重。

恩替卡韋，在已經上市和尚未上市的幾種藥物中，抑制病毒複制的活性最強，一年平均可降低對數的7次方，幾乎是拉米夫定的100倍，對極大多數病毒水平很高的患者也能在1年左右降至不能檢出。

使用恩替卡韋的早期作用更明顯，頭2周内就能使原有病毒數量降低2次方，對救治重症患者有利。對于肝移植患者可用于抑制病毒複現，可長期應用預防再感染導緻的移植肝排斥。

恩替卡韋對于沒有用過核苷類藥的初治患者，耐藥變異的發生率很低，對已經産生拉米夫定耐藥的患者療效會明顯降低。