治療性乙肝疫苗:特異性主動免疫療法-中文百科頻道

病理

乙型肝炎病毒(HBV) 感染的徹底清除，最終要通過機體免疫系統的作用，但HBV感染人體後，可通過一系列機制來抑制機體的特異性免疫應答。

因此，需要研究闡明HBV的免疫逃逸機制，發展新型免疫療法，進一步提高療效，降低病死率。國内外都有很多機構在做治療性乙型肝炎疫苗的研究。

近年來，我國在研究方面取得一定進展，目前已有三個科研機構四個治療性乙型肝炎疫苗進入臨床試驗。

分類

目前治療性乙肝疫苗主要分為基因工程蛋白疫苗、DNA疫苗、DC疫苗等。基因工程蛋白疫苗又分為：

亞單位疫苗

用于慢乙肝治療的亞單位蛋白疫苗是通過基因工程方法生産的重組HBsAg，包含HBV包膜蛋白的不同組分(preS1、preS2、S)，并通過哺乳動物細胞及酵母菌系統表達。用此類疫苗治療慢乙肝，主要依據預防性疫苗的常規劑量，增加了免疫的次數，結果雖然提示具有一定的治療作用，但其作用隻是暫時的。說明現有的疫苗需要改進，提高誘導特異性細胞免疫應答的能力。

免疫複合物型疫苗

複旦大學醫學院聞玉梅等構建了HBsAg加人抗HBS免疫球蛋白作為免疫原性複合物型治療性疫苗，這種疫苗是通過改變對HBsAg的呈遞方式以誘生有效的免疫，消除免疫耐受性。抗體能對抗原的免疫原性起到增強的作用，在于增加抗原被APC細胞捕獲并加工處理，進而激活抗原特異性淋巴細胞，誘導發生免疫應答反應。免疫複合物型疫苗能使HBsAg轉基因鼠産生抗HBs抗體，還能清除部分HBsAg轉基因鼠的HBsAg，并産生抗HBs抗體。對14例伴有HBV複制的慢乙肝患者治療結果看，9例(64.3%)血清HBV DNA陰轉，6例(42.9%)HBeAg陰轉。

多肽疫苗

由于蛋白抗原最終是通過APC細胞加工處理成表位多肽，與MHC分子結合後，被特異性的T細胞識别，激發免疫應答反應。所以對有效的抗原分子表位研究是近年來的研究趨勢。在對慢乙肝患者進行治療時，發現其體内産生的CTL應答反應明顯低于在正常人體内誘導的CTL反應。對攜帶者的病毒學症及HBeAg血清轉換無任何影響。其原因可能是慢性乙肝患者體内Th1類細胞因子IFN-γ、IL-2分泌減少，Th1/Th2類細胞因子失衡所緻。并且它具有嚴格的HLA-A2限制性，應用範圍有限。

三大類别

蛋白疫苗

蛋白疫苗是目前研究最為深入的治療性乙肝疫苗，其主要原理是将乙型肝炎病毒(HBV)衣殼蛋白(如preS1，preS2，S)或核心抗原(HBcAg)進行一定的修飾後接種給患者。由于HBV衣殼蛋白和核心抗原均具有較強的抗原性，因此會誘發較強的特異性細胞免疫。

基因疫苗

将HbsAg( 乙肝表面抗原)的DNA負載于質粒上，其可在接種患者體内重新合成抗原，消除注射和反轉的風險，并反複刺激免疫活性細胞，産生與減活疫苗同樣效果的體液免疫和細胞免疫。

細胞疫苗

荷載HBV相關抗原的DC可能有效打破免疫耐受，恢複細胞免疫應答和清除HBV。

關于治療性乙肝疫苗

專家表示治療性乙肝疫苗進入三期臨床是在藥監局管理範圍内。國家食品藥品監督管理局将會根據國家法律法規進行審批。

關于治療性乙肝疫苗。随着現在醫學的進步，以前疫苗隻是用于預防疾病的感染，現在疫苗用于了預防和治療雙重作用。關于治療性乙肝疫苗專家為大家詳細介紹。

就目前世界治療性乙肝疫苗動态來看治療性乙肝疫苗主要分為基因工程蛋白疫苗、DNA疫苗、DC疫苗等。而治療性乙肝疫苗是希望能夠打破乙肝患者和攜帶者的免疫耐受狀态，讓疫苗幫助人體"自主"地殺滅乙肝病毒。治療性乙肝疫苗是中國人自己研制的疫苗，比現有抗病毒藥、α幹擾素(含長效幹擾素)、多種核苷類藥物的價格要明顯便宜很多。

專家表示治療性乙肝疫苗進入三期臨床是在藥監局管理範圍内。國家食品藥品監督管理局将會根據國家法律法規進行審批。治療性的乙肝疫苗進入三期臨床，是在藥監局的管理範圍之内。國家食品藥品監督管理局将會根據國家的法律法規進行審批。如果順利地通過審批，進入到臨床使用，那将是廣大乙肝患者的福音。

長處

理想的乙肝治療性疫苗，是希望能夠打破乙肝患者和攜帶者的免疫耐受狀态，讓疫苗幫助人體"自主"地殺滅乙

肝病毒。

治療性乙肝疫苗的第一個長處

是"教會" 人體免疫系統能夠正确認識乙肝病毒是潛伏在體内的敵人，動員機體自身免疫能力去降低乙肝病毒的複制能力，并把它從體内清除出去。

治療性乙肝疫苗的第二個長處

是中國人自己研制的疫苗，比現有抗病毒藥、α幹擾素（含長效幹擾素）、多種核苷類藥物的價格要明顯便宜很多。

上市時間

中國工程院院士、教育部醫學分子病毒學實驗室學委會主任聞玉梅22日在這裡透露，她領導的研究小組已研制出一種複合型治療性乙型肝炎疫苗，疫苗的二期臨床試驗目前進展順利。

正在此間參加全球華人生物科學家大會的聞玉梅在接受本社記者專訪時說，疫苗的二期A組臨床試驗已于2011年底開始，36名乙肝患者參加了試驗。她說：“試驗效果目前看來不錯，結果将于月底向外界公布，我們對這個疫苗充滿信心。”

聞玉梅說：“雖然國内外不少研究機構都在開發治療性乙肝疫苗，但這種複合型的治療性疫苗尚屬首例。”該疫苗通過提高人體對乙肝病毒的免疫力，降低甚至清除人體内的乙肝病毒。

從事乙肝病毒研究20多年的聞玉梅說，早在1988年，她領導的研究小組就開始研究這種複合型疫苗，疫苗的動物模型試驗已經完成。2002年，科學家完成了疫苗的安全性臨床試驗，證明該疫苗不會對人體産生損害。

聞玉梅說，疫苗的二期B組臨床試驗将于9月份開始，預計将有200名受試者參加為期1年的試驗。她說：“考慮到疫苗開發的複雜性、艱巨性，目前尚無法确定疫苗何時能進入三期臨床以及何時能投入使用。”

審批程序

中新網11月9日電衛生部新聞發言人鄧海華在今日舉行的新聞發布會上表示，治療性乙肝疫苗進入三期臨床是在藥監局管理範圍内。國家食品藥品監督管理局将會根據國家法律法規進行審批。

發布會上記者提問稱：最近有媒體報道，國産治療性的乙肝疫苗進入了三期臨床，想請問具體的情況，什麼時候有望推出市場？

對此，鄧海華回應指出，“治療性的乙肝疫苗進入三期臨床，是在藥監局的管理範圍之内。國家食品藥品監督管理局将會根據國家的法律法規進行審批。如果順利地通過審批，進入到臨床使用，我想那是廣大乙肝患者的福音。”

目前國内的治療性乙肝疫苗研究已進入三期臨床,衛生部新聞發言人鄧海華在近日舉行的新聞發布會

上表示,這些是在藥監局管理範圍内,國家食品藥品監督管理局将會根據國家法律法規進行審批。有專家表示,免疫療法與抗病毒藥物相結合,有望成為乙肝新的治療手段。

治療性乙肝疫苗不能完全代替抗病毒藥物

治療性乙肝疫苗是否可以代替抗病毒藥物?中華醫學會感染病學會全國委員龔作炯介紹說,治療性乙肝疫苗不能完全代替抗病毒藥物,兩者聯合将成為新的治療方法。現有抗病毒藥物易導緻病毒變異、耐藥、停藥後反跳等缺點,提倡在抗病毒治療中,應用有效的免疫調節劑,以打破免疫耐受,為抗病毒治療創造條件。因此,治療性乙肝疫苗取代不了抗病毒藥物,免疫療法與抗病毒藥物相結合可從多途徑抑制或清除乙肝病毒,達到臨床上的高效與低複發。

臨床試驗

目前國家食品藥品監督管理局SFDA批準進行臨床試驗的有且隻有以下4種：

① 高劑量乙型肝炎疫苗 (60μg/1.0ml)，已上市，國藥準字S20100002，批準用于預防乙型肝炎；

② 抗原抗體複合物治療性乙型肝炎疫苗 (乙克60μg/1.0ml)，三期臨床試驗開展中，有效不明顯，需進一步擴大研究試驗分析；

③ 治療性乙型肝炎合成肽疫苗，目前揭盲數據顯示和安慰劑無差異，13年的研究神話不知能不能複活。

④ 雙質粒治療性乙型肝炎 DNA疫苗，2006年獲特殊批準開展一期臨床試驗，Ⅱa期臨床試驗未結束，尚無結果。

我國另有數個治療性乙型肝炎疫苗正在研究中。

1、高劑量乙型肝炎疫苗

高劑量乙型肝炎疫苗(60μg/1.0ml下文簡稱:KT60,2004L00065) 深圳康泰生物制品股份有限公司

由中國人民解放軍第458醫院（廣州空軍醫院）全軍肝病中心張宜俊教授(文職軍銜少将)等人和深圳康泰生物汪恩浩等人合作研發,成份與康泰生物生産的預防用疫苗一緻，同屬于蛋白疫苗， HBsAg設計到生産技術都從美國默克公司( 默沙東)引進的.與普通預防用疫苗區别是治療性疫苗在鋁含量不變的情況下把 HBsAg濃度改為60μg/ml，普通預防用疫苗通常為5μg/ml或10μg/ml，葛蘭素史克（GSK）公司生産的安在時預防疫苗劑量是20μg/ml。60μg/ml的劑量為實驗室優選确定的劑量，并且采用低鋁和康泰自有的超低硫柳汞專利技術（該技術與效果無關，但提高應用安全性,康泰目前已實現無汞生産），目前兩者均在研究比KT60更為優秀的藥物。

已上市，國藥準字S20100002，批準用于預防乙型肝炎；

2、抗原抗體疫苗

抗原抗體複合物治療性乙型肝炎疫苗(60μg/1.0ml,商品名:乙克,2002SL0038,簡稱YIC或YK)上海複旦悅達生物技術有限公司( 複旦大學和江蘇悅達集團合資，現已轉給上市公司華麗家族)

由複旦大學醫學院教育部/ 衛生部醫學分子病毒學重點實驗室聞玉梅院士和北京生物制品研究所趙铠院士等人合作研發,簡單講就是HBsAg抗原和HBIG抗體( 乙型肝炎免疫球蛋白)大概6比3混合, 佐劑同普通疫苗一樣是氫氧化鋁,即KT60+HBIG的複合.屬于蛋白疫苗.

目前三期臨床試驗中，有效不明顯,需進一步擴大研究試驗分析。

聞玉梅同時有研究 DNA疫苗,簡單講就是疫苗+HBIG+DNA質粒3複合

（簡稱:YK-DNA，乙克二代），尚未臨床研究.

3、合成肽疫苗

治療性乙型肝炎合成肽疫苗,下文簡稱:TCB 重慶啤酒集團

是中國人民解放軍第三軍醫大學全軍免疫研究所重慶市多肽制藥工程技術研究中心吳玉章教授的多肽疫苗通過仿乙肝抗原的某些肽鍊,誘導細胞産生抗體.同是人工合成, 計算機輔助設計肽段，吳玉章使用了先進技術對其優選有效表位，多肽疫苗研制很艱辛,就連吳玉章本人也講"局外人很難想象其中的酸甜苦辣."

臨床試驗已完成，初步揭露結果有可疑,三組療效甚佳,因此消息一出重慶啤酒股票連續數日遭股民恐慌性抛售，預期股價會跌至10元以下，由于股民觀望情緒，恐要等待全部統計結果出來才有翻盤機會。

重慶啤酒公告還稱，根據RPS公司拟訂的初步工作計劃，預計“治療用(合成肽)乙型肝炎疫苗治療慢性乙型肝炎的療效及安全性的多中心、随機、雙盲、安慰劑對照的 II 期臨床研究” 的統計分析結果終稿将于2012年1月6日出具，預計本項目臨床研究總結報告終稿将于2012年4月6日出具。不過公司稱，上述工作事項時間安排，僅是RPS公司現有初步工作計劃，存在因客觀情況變化而進行調整的可能。

以上3個批準進行2期臨床研究的乙肝治療性疫苗,都不是 DNA疫苗.此外SFDA還批準了一個 DNA疫苗( 基因疫苗, 核酸疫苗).

疫苗區别

就乙肝疫苗而言，治療性疫苗和預防性疫苗有一定的區别。從疫苗的免疫時間來看，預防性疫苗是在機體未遭受到病毒攻擊之前就已經接種，按照标準方法注射後，可産生表面抗原抗體，(簡稱“抗-HBs”)，在乙肝病毒感染時可阻止其與肝細胞膜的結合而中斷感染過程，起到預防的作用。

而治療性乙肝疫苗則主要用于治療已被乙肝病毒感染的個體，它是在機體已經感染了病毒之後再注射的疫苗，此時，機體内已經有病毒抗原存在，隻是由于機體免疫反應的部分缺陷，而不能發揮有效的清除病原體的作用。治療性疫苗就是通過某種途徑來彌補或“喚醒”機體的免疫反應，從而達到清除病毒的目的，也就是說治療性疫苗是針對機體的某種免疫系統反應的缺陷而設計的一種治療手段。

備注

除此之外有很多宣稱為治療性乙型肝炎疫苗的均有可能是假的，請勿上當受騙．

2006年，中國工程院院士、中華醫學會肝病學會名譽主任委員莊輝在接受《生命時報》采訪時指出，治療性乙肝疫苗必須嚴格按照新藥研發的臨床試驗程序。在通過Ⅰ期試驗之後，要進入Ⅱ期臨床，以進一步證實其安全性及有效性。如果試驗成功，還将進行 Ⅲ期、Ⅳ期的試驗來證明療效、穩定性，探索其耐藥性、副作用等。另外，乙肝病人的個體差異、乙肝病毒突變、疫苗劑量等問題還要解決，疫苗還不可能馬上上市。隻有獲得國家食品藥品監督管理局的批準文号，才能成為可以讓廣大患者使用的疫苗。對于這個時間，莊輝在接受其他媒體采訪時表示：“最樂觀的估計也要5－10年。”而中華醫學會傳染病學會主任委員、上海複旦大學附屬華山醫院傳染科翁心華教授的說法更幹脆：“現在談論它的療效，為時尚早。”

國家支持

2010年10月，國務院下發《關于加快培育和發展戰略性新興産業的決定》。根據戰略性新興産業的特征，立足我國國情和科技、産業基礎，現階段重點培育和發展節能環保、新一代信息技術、生物、高端裝備制造、新能源、新材料、新能源汽車等産業。到2020年，戰略性新興産業增加值占國内生産總值的比重力争達到15%左右。節能環保、新一代信息技術、生物、高端裝備制造産業成為國民經濟的支柱産業，新能源、新材料、新能源汽車産業成為國民經濟的先導産業。

從細分子行業來看，未來具有較大潛力的有單克隆抗體、治療性疫苗等資金密集、技術密集型産業。治療性單抗藥物因其自身在治療腫瘤和免疫系統領域的優異性，成為各大制藥巨頭重點開發的領域。1999年單抗市場全球銷售額隻有12億美元，到2008年則超過400億美元，在國際藥物市場一枝獨秀。經過多年的發展，國内單抗産業已經初具規模，北京、上海、西安多地的研發平台取得了不錯的進展，廣泛的國際合作、各類新藥的申報都在緊鑼密鼓地進行。預計未來數年内，國内的單抗藥物市場将會取得重大突破。

另一個值得期待的細分行業是治療性疫苗。1999年美國研制出多肽治療性疫苗，開創了疫苗兼具預防和治療的先河。治療性乙肝疫苗為慢性乙肝病毒攜帶者帶來了希望。全球現有乙肝病毒攜帶者2.8億人。從發展趨勢看，治療性疫苗成為慢性乙肝病毒感染研究的熱點，乙肝病毒治療性疫苗與現有抗病毒藥物聯合應用，将成為一種新的治療方法。我國已經在北京、上海、浙江、重慶開展臨床研究。

治療乙肝，在臨床上有三個指标：讓乙肝病毒核酸下降可以得銅牌；讓E抗原轉陰、E抗體出來可以得銀牌；讓表面抗原轉陰、表面抗體出來可以得金牌。聞玉梅說：“絕大多數抗病毒藥是銅牌水平，幹擾素可以拿到銀牌，治療性疫苗乙克二期臨床試驗的效果也是銀牌，希望三期試驗能夠保持。至于金牌，至今沒有人拿到過。”