血卟啉病:家族遺傳病-中文百科頻道

病因介紹

卟啉病（血紫質病，porphyria）系由血紅素生物合成的特異酶缺陷所緻的卟啉代謝異常綜合征。卟啉或其前體［如δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA）和膽色素原（PBG）］生成過多，濃度異常升高，并在組織中蓄積，由尿和糞中排出，主要累及神經系統和皮膚而出現相應的臨床表現，有光感性皮膚損害、腹痛及神經精神系統表現等。

１、急性間歇型血卟啉病較為多見，為常染色體顯性遺傳疾病，由PBG脫氨酶(尿卟啉原合成酶)缺乏所緻。這種缺陷使肝内PBG轉變成尿卟啉原Ⅲ減少，由此而發生的血紅素合成障礙引起ALA合成酶的作用加強，結果使ALA及PBG的合成增多而自尿中排出增多。

２、中醫認為：蓄血之病名出《傷寒論·陽明病》：“陽明證，其人喜忘者，必有蓄血。”蓄血病指因瘀熱互結，氣機失常所緻。

臨床分類

卟啉病可根據特異酶缺陷的種類分為紅細胞生成性卟啉病和肝卟啉病兩類。紅細胞生成性卟啉病是由于骨髓内卟啉代謝異常所緻，骨髓内幼紅細胞和紅細胞中有過量而不正常的卟啉生成。可分3種亞型：

1.先天性紅細胞性卟啉病。

2.紅細胞生成性原卟啉病。

3.X染色體連鎖的鐵失利用性貧血。

肝卟啉病是肝内卟啉代謝紊亂所緻，肝内有過量而不正常的卟啉生成，主要為卟啉前體ALA和PBG生成過多，常伴肝功能損害。根據不同臨床表現可分為以下6種。

ALA脫水酶缺陷性血卟啉病

罕見，由ALA脫水酶基因突變所緻，基因位于染色體9q34，為常染色體隐性遺傳，生化特點為尿ALA和糞卟啉Ⅲ增多。

急性間歇性血卟啉病

急性間歇性血卟啉病（acute intermittent porphyria）較常見，為常染色體顯性遺傳，是膽色素原脫氨酶基因突變所緻，基因位于染色體11q24-q24.2，常有神經症狀，往往呈間歇性發作。

先天性紅細胞生成性卟啉病

先天性紅細胞生成性卟啉病（congenital erythropoietic porphyria，CEP）罕見，屬常染色體隐性遺傳，為尿卟啉原Ⅲ聚合酶基因突變所緻，基因位于染色體10q25.3-q26.3。目前已成功構建了基因敲除及轉基因小鼠動物模型用于該疾病的病理生理學、藥理學和治療方面研究。

遲發性皮膚卟啉病

遲發性皮膚卟啉病（porphyria cutanea tarda）最常見，絕大多數為獲得性，少數系由肝内尿卟啉原脫羧酶基因突變所緻，該基因定位于染色體1p34；又可分數種亞型［散發型（Ⅰ型）、家族型（Ⅱ型）、肝型（Ⅲ型）、毒性型、難治型］。在哥德堡、瑞典的患病率估計為1/10000，其中約23%為遺傳性。

遺傳性糞卟啉病和變異型血卟啉病

遺傳性糞卟啉病（hereditary coproporphyria）和變異型血卟啉病（variegate porphyria）為常染色體顯性遺傳，糞卟啉原氧化酶基因突變所緻或原卟啉原氧化酶基因突變所緻。其中糞卟啉原氧化酶基因位于染色體3q12，而原卟啉原氧化酶基因位于染色體1q22-q23。

紅細胞生成性原卟啉病

紅細胞生成性原卟啉病（erythropoietic protoporphyria）為常染色體顯性遺傳，系由亞鐵螯合酶基因突變所緻，編碼基因位于染色體18q21.3或q22，現已發現其大量的突變類型。

急性卟啉病引起神經症狀往往是間歇性的；皮膚卟啉病引起皮膚光敏感。急性間歇性卟啉病、ALA脫水酶缺陷卟啉病、遺傳性糞卟啉病和肝卟啉病組成急性卟啉病。遲發性皮膚卟啉病、遺傳性糞卟啉病、肝卟啉病、紅細胞生成性原卟啉病、先天性紅細胞生成性卟啉病和肝紅細胞生成性卟啉病組成皮膚卟啉病。肝性卟啉病中過多的血紅素前體主要來自肝髒；紅細胞生成性卟啉病其過多的血紅素前體則主要來自骨髓。

臨床表現

血卟啉病臨床表現為三大主症：腹痛、精神神經症狀、皮損。急性間歇性卟啉病（AIP）臨床最常見。卟啉前物質抑制γ-氨基丁酸生成及釋放，影響正常神經遞質的功能。AIP是卟啉前體-卟啉原脫氨酶缺乏所緻。使PBG在肝髒合成排出增加，廣泛沉積于肝、腎、脊髓、交感神經，産生輕重不一、複雜、多樣的臨床表現。另也有學者認為，NO為血管擴張物質。

NO合成酶是一種細胞色素P450型血紅蛋白，血卟啉病時可以出現血紅蛋白合成障礙。NO生成減少，血管收縮使腦組織缺血缺氧，發展為白質脫髓鞘，局竈性腦梗死。可解釋多種顱腦神經受損的症狀。如抽搐、癫痫、雙枕葉梗死至皮質盲；有少數病例出現頑固性低鈉血症、水中毒，與下丘腦滲透壓中樞受損有關。顱高壓往往是卟啉病的死亡原因。聲嘶、嗆咳、吞咽困難是呼吸肌麻痹的先兆。

周圍感覺運動神經症狀：全身痛、四肢痛、背痛、行走困難、感覺異常、四肢癱瘓等症狀曾有報道誤診為格林巴利綜合征，病情嚴重可出現呼吸肌麻痹，導緻死亡。心動過速多出現在卟啉病并神經精神症狀時，是本病活動的指征。曾有學者報道本病患作肌電圖檢查，結果顯示神經源性損害，神經傳導減慢，提示為周圍神經病變。

有學者總結神經精神病變發生率約為50%～80%。筆者總結78例患者為神經精神症狀。精神症狀更為複雜，輕者有神衰、失眠、呆滞、自語、幻覺、妄想癔症、錯亂、多疑；定向力、計算力減退。重者煩躁不安，躁狂，甚至發生打人、追殺他人。腹痛是最主要和突出的症狀，發作性的絞痛有時雖可極輕，但大多較嚴重，甚至難以忍受。

疼痛部位可以是局限的，也可波及整個腹部，或放射至背部或腰部，可伴有惡心嘔吐。常有頑固性便秘。檢查時腹部大多沒有明顯壓痛，除略有脹氣外很少陽性發現。因此，不少病例被誤診為神經官能症癔症。有的病人因有便秘、腹脹、嘔吐、低熱、白細胞增多和心率加快火罐網被誤診為急腹症。

神經系統的症狀多種多樣，如四肢神經痛、痛覺減退或麻木痛覺消失的較少見。可有單肢肌無力直至四肢松弛性癱瘓，在癱瘓出現前或同時可有肌肉劇痛，特别是小腿。腱反射常常減低或消失。腹部、肋間或膈肌無力可導緻呼吸麻痹而危及生命。還可出現視神經萎縮、眼肌麻痹、面神經癱瘓、吞咽困難和聲帶麻痹等症狀。

不少病人在急性發作之前常有精神緊張、煩躁不安、容易激動，甚至出現幻覺個别病人可暫時失明，嚴重者可發生驚厥，甚至昏迷。發作時腦電圖可出現癫痫或類似電解質紊亂的變化。可有低熱、出汗，血壓正常或增高也可出現體位性低血壓。心動過速每于發作時出現，特别多見于發生神經精神症狀時，緩解時消失，因此可作為本型活動的指征。

急性發作的持續時間和次數有很大差異有些病人僅偶有間歇性輕微腹痛，有些初次發作就很兇險，甚至很快死亡發作間期沒有明顯的症狀。患者的父親或母親及兄弟姊妹中有時可發現尿中含有過多的PBG(本病的診斷要點)，但可能從來沒有明顯的症狀。這種情況稱為隐性卟啉病。

增強ALA合成酶作用的藥物如巴比妥酸鹽、磺胺藥、灰黃黴素、女性激素及某些避孕藥，飲酒、饑餓或低糖飲食、感染、創傷、精神刺激等可誘發本病或使發作期症狀明顯加重。甲氧氯普胺、麥角類利福平也可誘發本病。女性病人的發作可與月經、妊娠有關。

診斷要點

1、發作性腹痛，腹部檢查無明顯壓痛；

2、神經精神症狀；

3、皮膚損害；

4、小便在太陽暴曬下顔色變紅；

5、尿卟膽原陽性。

診斷該病的最重要的依據是尿中存在着大量ALA及PBG。剛解出的尿顔色大多正常，但若将尿置于直接日光中尿逐漸變成暗紅色，甚至變成黑色。這是PBG在光的作用之下轉變成紅色的尿卟啉和卟膽素的結果。産生的尿卟啉有特殊的光譜，在紫外線照射下發出紅色熒光。如将尿液變成強酸性煮沸30min尿色迅速變成暗紅色或棕紅色。

本病比較少見，易被忽視。遇到原因不明的腹痛必須考慮急性間歇性卟啉病的可能。原因不明的神經功能紊亂，特别是末梢神經症狀、局部肌無力松弛性癱瘓等，神經精神病或精神病因服用巴比妥酸鹽而加重，或與月經來潮同時發作，或正在服用女性激素或避孕藥時發作者都要懷疑卟啉病的可能。

并發症

多在嬰兒期出現，但也可見于成人(遲發性皮膚血卟啉病)。主要由光線引起。最易緻病的光波為405nm，能穿透玻璃窗，在皮膚暴露部如額、鼻、耳、頸、手等處出現紅斑、繼而變為疱疹、甚至潰爛，于結痂後常遺留瘢痕，引起畸形和色素沉着。皮疹可能為濕疹、荨麻疹、夏令癢疹或多形性紅斑等類型。口腔黏膜可有紅色斑點，牙呈棕紅色同時可并發眼損害如結膜炎、角膜炎及虹膜炎等。有部分病人皮膚不僅感光過敏，炎症後期可有萎縮、黑色素沉着及類似硬皮病或皮肌炎的現象。嚴重病例可因鼻、耳、手指的皮膚損害瘢痕形成。而變形病人可有特殊紫色面容，在紅細胞生成性血卟啉病和遲發性皮膚型，都可有多毛症。肝性血卟啉病除皮膚症狀外，可同時或在病程演進中伴有腹部或神經精神症狀，即所謂混合型。

鑒别診斷

急腹症：

急性間歇型腹痛發作時，常被誤診為各種急腹症甚至進行剖腹探查。但急腹症如急性闌尾炎、膽囊炎、胰腺炎、腸梗阻、腎絞痛等有各自的臨床特征腹部有固定的壓痛及反跳痛，肌緊張等體征。尿液經曝曬、酸化加熱後不變紅色，PBG試驗陰性。

鉛中毒：

鉛中毒可引起卟啉代謝障礙且發生腹絞痛，與急性間歇型的發作相似。鉛中毒病人有明确的鉛接觸史，血、尿鉛含量均增高，雖然尿中△-ALA和糞卟啉增多，但PBG正常。

症狀性卟啉尿：

卟啉尿是指尿中排出過多的卟啉。這些卟啉物質并不産生上述各種卟啉病的症狀。因此，卟啉尿不是卟啉病。症狀性卟啉尿以糞卟啉為主，尿卟啉不顯著。卟啉前體不增多，尿PBG試驗陰性。多種藥物如巴比妥類、格魯米特、甲丙氨酯、利眠甯、磺胺類、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、苯妥英鈉、苯甲琥胺、丙咪嗪、麥角制劑、灰黃黴素和氯黴素；鉛砷、金、四氯化碳、酒精、磷、硒、苯等中毒；肝髒疾病、結締組織病、多種血液病，均可引起症狀性卟啉尿。另外糞中的糞卟啉尿卟啉也可來自食物、胃腸道出血等因此如含量在200μg/g幹糞以下為正常，對診斷沒有意義。

症狀性卟啉病：

也稱獲得性卟啉病，有個别病例因患肝細胞癌而發生紅色尿和皮膚對日光敏感的症狀，這種病人的肝癌中含有大量尿卟啉。肝癌切除後，所有卟啉病的表現均消失。

西醫治療

主要為對症治療和預防複發。

紅細胞生成性血卟啉病

1、皮膚損害：避免陽光照射和創傷；外用3%二羟其丙酮（dihydroxyacetone）和0.13%散沫花素（lawsone）霜劑。穿防護衣。口服β-胡蘿眩素60-180mg/d，或核黃素20-40mg/d，或每隔日口服阿的平50mg。

2、溶血性貧血：嚴重和長期溶血有脾切除指證，可能有良效且可降低對光敏感性。消膽胺4g，3次/d，餐前服用同時加用抗氧化劑維生素E，對防止肝病的進展有效。

肝性血卟啉病

1、避免誘因：如過勞、精神刺激和饑锇、感染等。

2、宜高糖飲食、禁酒，急性發作時，靜脈滴注10%葡萄糖液100-150ml/h，或25%葡萄糖液40-60ml/h，連續24h，配合高糖飲食能使症狀迅速緩解。糖耐量減低者可并用胰島素治療。

3、激素：少數急性發作與月經周期有明顯關系病例，應用雄激素、雌激素或口服女性避孕藥有良效，但可出現持續性高血壓，其機制不明。有體位性低血壓的病人用強的松10-20mg，3次/d獲良效。

4、對症治療：氯丙嗪可減輕腹痛緩解神經精神症狀，12.5-25mg，3次/d。甲派氯丙嗪療效更好，5-10mg，3-4次/d。嚴重腹痛及四肢腰背疼痛者可用阿司匹林和丙氧基苯。

5、血紅蛋白：是搶救危重急性血卟啉病的有效手段。劑量為每次3-6mg/kg體重，24h内不大于6mg/kg體重。用生理鹽水稀釋後靜脈注射，速度不大于40mg/min，6－１0min注畢；也可加入500ml生理鹽水中靜脈注射一次，第２次注射至少間隔12小時，療程3-5d。

6、靜脈放血：遲發性皮膚型血卟啉病靜脈放血有療效。每2-3周放血一次，每次300-500ml，總量常需2000-4000ml。尿卟啉排出顯著減少或血紅蛋白降至11g%時停止放血。可使症狀消失6－9個月，生化改善12－24個月。個體差異較大。

7、氯喹：間斷試用劑量，每次口服125mg，每周2次，尿卟啉排出降至低于100μg/d時停用。療程可達數月至數年。對遲發性皮膚型病人可獲完全緩解．治療中應密切觀察肝功（SGPT）情況。

8、糾正水、電解質紊亂：對抗利尿激素釋放過多者，應限制水分攝入，并加用去甲基金黴素，每次200-400mg，3次/d，5-10d為一療程。如因出汗和胃腸道損失過量的鈉和進水量不足者，則需補充鹽類和水分。急性發作時偶見低鎂血症性抽搐，應予補充鎂鹽。

中醫治療

辨證論治

濕熱壅盛證：

腹痛脹滿；惡心欲嘔，口膩納呆，渴不欲飲，身熱不揚，煩躁如狂，舌紅苔黃膩，脈濡數。清熱祛濕。

腸道瘀滞證：

腹部刺痛或脹痛、拒按，部位不定，腹脹食少，惡心嘔吐，身現斑疹，舌暗或有瘀點，脈弦澀。活血化瘀、行氣寬腸。

寒滞腸道證：

脘腹劇痛，惡心嘔吐，腹脹腸鳴，腹瀉或便秘，惡寒肢冷，面色蒼白，苔白，脈沉弦有力。散寒溫腸。

大腸熱結證：

腹痛拒按，發熱口渴，煩躁如狂，大便秘結或稀水旁流，小便黃，舌紅，苔黃，脈沉數。苦寒攻下。

預後

如能早期診斷、注意防治，預後不一定很差。長期反複發作者，預後欠佳。有神經症狀者預後不良，病人常在一次急性發作中死于上升性癱瘓或呼吸麻痹病，死率為15%～20%。死亡病例大多是30歲以前的青年。早期發現病人注意避免各種誘發因素。發作期間注意支持療法和護理特别對呼吸麻痹病人進行呼吸監護，合理應用血紅素搶救治療，病死率可大為降低。随着年齡的增長本病傾向于減輕，預後較好。