急性髓系白血病:髓系造血幹/祖細胞惡性疾病-中文百科頻道

病因

白血病的病因和發病機制非常複雜，盡管這一領域的研究已經取得了很大的進展，但白血病的病因仍未被完全了解。目前普遍認為，絕大多數白血病是環境因素與細胞的遺傳物質相互作用引起的。

1、急性髓系白血病的發生與電離輻射有關，如各種射線，有報道1945年日本廣島和長崎兩地原子彈受害幸存者中CML發病率明顯高于其他人群并持續數十年的事實可以肯定輻射損傷是CML的緻病原。

2、化學物質如油漆、苯、染發劑等通過對骨髓損害，也可誘發白血病。最近北京的一份調查報告發現許多兒童白血病患者在半年來均做過室内裝飾。

3、細胞毒藥物緻病：急性白血病與口服氯黴素可能有關，其它尚有氨基比林、安乃近、磺胺類、保泰松等。

4、病毒感染：近十年來的研究提示白血病很可能是病毒引起的。病毒引起禽類、小鼠、大鼠、豚鼠、貓、狗、牛、豬、猴的白血病，此外，目前認為C類RNA腫瘤病毒與人類白血病的病因有關。

5、遺傳因素：文獻報道先天性癡呆樣愚型發生白血病較正常兒童高15-20倍，有少數家族性和先天性白血病。

症狀

貧血症狀：血紅蛋白明顯減少的患者會有乏力，頭暈，心慌，皮膚黏膜蒼白等貧血症狀。

出血相關症狀：血小闆明顯減少的患者還會出現牙龈出血，皮膚瘀斑，鼻出血或月經過多等症狀。

感染症狀：表現為發熱，咳嗽，咳痰，胸悶，氣急，腹痛，腹瀉等感染症狀。

全身症狀：患者比平時感覺更虛弱，疲倦，沒有精神，還可以伴有體重下降，發燒等表現。

肝，脾，淋巴結腫大：部分患者可以觸及到上腹部的包塊，或頸部，腋窩等淺表部位包塊，并且由于肝脾腫大導緻了腹脹，早飽等。

胸骨壓痛：部分患者會在起病初期會出現胸骨中下段壓痛的表現。

診斷标準

英法美協診斷标準

英法美協作組（FAB協作組）于1976和1985年先後提出了AML的形态學診斷标準及修改建議，1991年又增補一特殊亞型，即AML微分化型，先介紹如下。

（1）M0（急性髓系白血病微分化型）：骨髓中原始細胞≥90%（NEC），胞漿大多透亮或中度嗜堿，五嗜天青顆粒及AUER小體，核仁明顯，類似ALL—12型，細胞化學過氧化酶及蘇丹黑B染色<3%；免疫表型髓系标志CD33及(或)CD13可陽性。淋系抗原陰性，但可有CD7+，TdT+；電鏡髓過氧化酶（MPO）陽性。

（2）M1（急性白粒細胞白血病未化型）；原理細胞（I+II型）≥90%(NEC)，其中至少有3%的原粒細胞過氧化酶或蘇丹黑染色陽性，早幼粒細胞以下的各階段粒細胞或單核細胞<10%。

（3）M2（急性粒細胞性白血病部分分化化型）：原粒細胞（I+II型）占30%-89%（NEC），早幼粒細胞一下至中性分葉核粒細胞>10%，單核細胞10%時，亦屬此型。

（4）M3（急性早幼粒細胞白血病）；骨髓中以異常的多顆粒早幼粒細胞為主。

（5）M4（急性粒單核細胞白血病）：有下列多種情況。

1)骨髓原始細胞>30%（NEC），原粒細胞加早幼、中性中幼及其他中性粒細胞占30%--79%，不同成熟階段的單核細胞（常為幼稚及成熟單核細胞）>20%。

2)骨髓象如上所述，外周血中單核細胞系（包括原始、幼稚及成熟單核細胞）≥5X109/L。

3)骨髓象如上所述，外周血單核細胞系<5×109/L，而血清溶菌酶以及細胞化學支持單核細胞數量顯著者。

4)骨髓象類似M2，而單核細胞系>20%，或血清溶菌酶超過正常（11.5±4）mg/L，的3倍，或尿溶菌酶超過正常（2.5mg/L）的3倍。

5)骨髓象類似M2，而外周血單核細胞系≥5×109/L時亦可劃分為M4。M4EO（急性粒單核細胞白血病伴嗜酸粒細胞增多）：除具有上述M4個性特點外，骨髓嗜酸粒細胞>5%（NEC），其形态除有典型的嗜酸顆粒外，還有大而不成熟的嗜堿顆粒，核常不分葉，細胞化學氯乙酸脂酶及PAS染色明顯陽性。

（6）M5（急性單核細胞白血病）：又分為兩種亞型。

M5a:骨髓原單核細胞I+II型≥80%（NEC）。

M5b:骨髓原單核細胞I+II型<80%（NEC），其餘為幼稚及成熟單核細胞等。

（7）M6（紅白血病）：骨髓原始細胞（原粒細胞或原單核細胞，NEC）I+II型≥30%，紅細胞系≥50%。

（8）M7（急性巨核細胞白血病）：骨髓原巨核細胞≥30%，如原始細胞呈未分化型，形态不能确定時，應做電鏡血小闆過氧化物酶活性檢查，或用血小闆膜糖蛋白IIb/Ⅲa或ⅧR；Ag以證明其為巨核細胞系。如骨髓幹抽，有骨髓纖維化，則需骨髓活體組織檢查。用免疫酶标記技術證實有巨核細胞增多。

WHO分型标準

急性髓性白血病（AML）是髓系原始細胞克隆性增生疾病，随着醫學科學的迅速發展，其診斷和治療有了長足的進步。近年世界衛生組織（WHO）組織了100多位國際著名血液病理學家、臨床及相關專家，基于尋證醫學、臨床和病理學研究的的新成果，制定了新的造血系髓性疾病的分型。綜合細胞形态學、免疫标記、細胞基因學及臨床特征，WHO的AML分型命名如下：

1、AML伴重現性遺傳學異常

AML伴t（8；21）（q22；q22），（AML1/ETO）

急性早幼粒細胞白血病伴t（15；17）（q22；q11~22），（PML/RARa）及變異型

AML伴骨髓異常嗜酸細胞和inv（16）（p13;q22）或t（16；16）（p13;q22），（CBFβ/MYH11）

AML具有11q23（MLL）異常

2、AML伴多系病态造血

有MDS或MDS/MPD史

無MDS或MDS/MPD史，但具有二和二系以上病态造血（病态細胞≧50%）

3、治療相關的AML和MDS

烷化劑相關的

拓撲異構酶II抑制劑相關的

其他型

4、不伴特殊細胞遺傳易位的AML，非特殊型(沿用FAB分類)

AML，微分化型(M0)

AML，未成熟型(M1)

AML，伴成熟型(M2)

急性粒-單核細胞白血病（M4）

急性單核細胞白血病(M5)

急性紅白血病（(M6）

急性原始巨核細胞白血病(M7)

急性嗜堿性粒細胞白血病

急性全髓增殖性疾病伴骨髓纖維化（acute panmyelosis with myelofibrosis）

髓系肉瘤

WHO與FAB的不同點

1、診斷AML時，FAB要求骨髓原始細胞數≥30，而WHO則為原始細胞數≥20%；

2、伴有特殊染色體類型AML如t(15；17)、t(8；21)、inv(16)和t(16；16)等診斷時除單獨列出外，BM(骨髓)原始粒細胞可≤20%；

3、由MDS或MPD(骨髓增殖性疾病)轉化而來及治療相關性AML(Treatmentrelated AML)單獨列出；

4、免疫表型需用單克隆抗體，常用的特異單抗有:造血幹/祖細胞為CD34、HLA-DR；粒細胞為MPO、CD13、CD15、CD33、CD117；單核細胞為cd14等；

5、增加了AML新的病譜。

MICM分型

急性髓系白血病需要完善MICM分型，即細胞形态學分型、免疫學分型、細胞遺傳學分型和分子生物學分型。

（1）細胞形态：形态學是AML分型的基礎，分為：M0，M1，M2，M3，M4，M5，M6，M7。M0～M3都以粒細胞為主，粒細胞分化程度不同；M4顯示同時具有不同程度的粒單細胞；M5單核細胞占優勢；M6紅系細胞占優勢；M7為巨核細胞白血病。

（2）細胞化學染色

pox：過氧化酶；PAS：糖原；NAS-DCE：氯乙酸AS-D萘酚酯酶，特異性酯酶；NAS-DAE：乙酸AS-D萘酚酯酶，特異性酯酶；NAP：中性粒細胞堿性磷酸酶。

（3）細胞免疫分型檢查：流式細胞分析

（4）細胞遺傳學檢查和分子生物學檢查

近年發現，大部分白血病存在某種染色體易位，産生新的融合基因，編碼新的融合蛋白。利用這些标志可以診斷不同類型的白血病。特殊染色體異常往往同時有特征性的形态學異常和獨特的臨床特點，了解這些特點更有利于對白血病進行準确的診斷和治療。

預防

根據流行病學的統計，中國白血病的自然發病率為3/10萬～4/10萬，并成增長趨勢。全國目前有400萬名白血病患者，每年新增約4萬名白血病患者，其中2萬多名是兒童，而且以2～9歲的兒童居多，其中城市白血病患兒比例占1/3，導緻城市白血病患兒增多的罪魁禍首不排除家庭裝修造成的污染。因為裝修中常用的黏合劑、塗料、地闆磚、夾闆等材料會釋放出甲醛、鉛、苯等有毒物質，對人體的血液系統造成損害，抵抗力較弱的人就容易引發白血病。有關部門曾對裝修的住宅進行過測定，結果污染濃度高于室外10～15倍，裝修熱所造成的環境污染可能是導緻城市白血病患兒增多的原因之一。

因此建議簡單裝修，裝修住宅最好選用符合環保要求對人體無害的材料，入住前最好開窗通風一周以上，請室内環境監測部門進行監測，合格後再入住，一旦出現不明原因的出血、低燒、關節痛、頭暈等症狀就要到醫院進行檢查。

其次，注意飲食衛生。因為含有化肥、農藥的蔬菜水果等食物，食用後經消化吸收進入血液，容易破壞骨髓的正常造血功能，從而發病。所以，蔬菜、水果食用前要清洗幹淨，把化肥農藥的殘留量降至最低限度。

第三，不要濫用藥物。使用氯黴素、細胞毒類抗癌藥、免疫抑制劑等藥物時要小心謹慎，必須有醫生指導，切勿長期使用或濫用。此外，盡量少用或不用染發劑。美國研究人員發現使用染發劑（尤其是大量使用）的女性，患白血病的危險是普通人的3.8倍。經常接觸染發劑的理發師、美容師、整容師也有潛在危害。

第四，避免輻射。一項最新研究發現，開燈睡覺的兒童或者自然睡眠模式受人造光線幹擾的人，患癌症的可能性比平常人要大。最近，研究人員在倫敦舉行的兒童白血病大會上提出，兒童白血病發病率增多與夜晚暴露在燈光下有關系。因此，一上床睡覺，人們就應該把燈關掉，直到第二天早晨醒來。還應注意遠離高壓線、變電站及正在使用的微波爐等。

最後一條，就是多運動，中醫講“正氣存内，邪不可幹”，意思是說人體正氣（即免疫力）充足了，病邪就不容易侵犯人體。而增強正氣的最有效的方法就是多運動。

并發症

感染

AML患者的醫院感染率明顯高于全院住院患者平均醫院感染發病率。這是由于AML患者本身白細胞質量差，導緻自身抵抗力下降造成的。而誘導階段醫院感染率明顯增高，除了自身抵抗力低下外，主要是由于高強度細胞毒性化療藥物的應用造成骨髓抑制，導緻正常粒細胞數量進一步減少甚至缺乏。糖皮質激素的應用使免疫功能受到進一步損傷，加之廣譜抗生素的廣泛使用影響腸道合成B族維生素和人體蛋白代謝，減弱了組織抵抗力，導緻體内微生态失衡等因素所緻。

醫院感染發生時間以住院10天以上為常見，特别是化療後2~3周多見，要特别注意患者的體溫改變；口腔黏膜有無充血、潰瘍；咳嗽咯痰的性質；肺部體征的變化和血象、痰培養、胸片的檢查以及排便性狀、肛周有無膿腫等。給予腸道消毒包括口服抗菌藥物、低菌飲食、加強口腔和肛周護理、嚴格無菌操作等對預防醫院感染有一定的作用。

病原菌以細菌感染為主，真菌感染次之，尚有部分疑似真菌感染或合并真菌感染的病例無病原學診斷依據，而臨床治療有效。AML患者由于疾病本身、化療、免疫抑制劑及抗菌藥物的使用，導緻體内微生态失衡，極易并發真菌感染，特别是深部真菌感染，一旦發生患者預後也較差。真菌感染常繼發于細菌感染及廣譜抗生素應用後，且臨床表現缺乏明顯的緻病特征，易被漏診、誤診考慮合并真菌感染應早期、足量使用抗真菌藥物，同時參照細菌培養及藥敏結果，将廣譜抗生素改為窄譜抗生素，在病情許可的情況下，應适當延長化療間歇及減少化療劑量。應用丙種球蛋白可提高機體的非特異性免疫，亦有助于提高抗感染的作用。

此外，提高醫護人員素質，把好消毒滅菌關，加強病室内清潔消毒，保持病房幹燥，改善室内空氣潔淨度，做好患者及家屬的基本衛生、清潔、消毒、隔離知識的宣教，對預防和控制患者的醫院感染也能起到事半功倍的作用。

出血

皮膚黏膜（鼻、口腔及牙龈）出血最常見，眼底、球結膜出血較易見，女性可有月經增多，血尿較少見，但鏡下血尿不易被發現，嚴重的胃腸、呼吸道和顱内出血雖不多見卻常是緻死的原因。對于有出血傾向的患者無論有無凝血功能異常或者有無血小闆減少均可使用止血敏和/或安絡血(卡絡磺鈉)；飲食減少、使用廣譜抗生素者應加用維生素K1；血小闆計數小于10×109/L者必須輸注，10-20×109/L者有出血症狀時必須輸注，20×109/L以上一般不需要輸注。

治療目标

急性髓系白血病的治療模式是先誘導化療，以期獲得完全緩解（CR），緩解後再給予鞏固、強化治療，或選擇擇期行幹細胞移植治療。盡管如此，白血病的治療追求個體化，也就是說要根據每個病人的具體情況（包括年齡、病情、身體狀況、是否有其它系統疾病、經濟條件、患者和家屬的意願）結合經治醫院的條件和醫護人員的技術水平，制定适合該病人的總體治療策略和具體治療方案，過程中酌情作相應調整。

AML誘導治療達到完全緩解（CR）後，大劑量鞏固和強化治療在AML的後續治療中有重要的地位，它在很大程度上決定了AML的持續緩解時間、生存率和複發時間，也就是說，CR後如果不進一步鞏固、強化治療，幾乎百分之百早晚會複發，發生複發的時間和進一步鞏固強化治療的強度、密度等有很大的關系。抛開經濟條件受限不能得到很好治療的因素，現在的醫學水平也注定了隻能治好一部分AML病人，那部分治不好的，一部分确實是病情難治，還有一部分就是沒有得到規範的治療。根據現在的觀點，CR後就應該盡快給予鞏固、強化治療，而且要求強化治療要有足夠的強度。采用這樣的治療，20～45%達到CR的患者長期無病生存。

異基因造血幹細胞移植是目前最有可能根治白血病的方法，異基因造血幹細胞移植治療AML，長期無病生存率（DFS）在50%左右。和療效關系密切的因素是病例和供者的選擇、移植的時機、移植醫院的水平等。同胞供者HLA（指人類白細胞抗原）相合的移植，第一次完全緩解期進行的移植，長期DFS能高達45～70%，複發早期或第二次緩解期進行，DFS20～35%，難治或複發病例DFS10～15%，誘導緩解治療無效病例進行移植，DFS21～43%。