頭孢類抗生素

簡介

頭孢菌素（先鋒黴素），是一類廣譜半合成抗生素，第一個頭孢菌素在20世紀60年代問世，目前上市品種已達60餘種。産量占世界上抗生素産量的60%以上。頭孢菌素與青黴素相比具有抗菌譜較廣，耐青黴素酶，療效高、毒性低，過敏反應少等優點，在抗感染治療中占有十分重要的地位。頭孢菌素已從第一代發展到第四代，其抗菌範圍和抗菌活性也不斷擴大和增強。需要指出的是，代的劃分主要是根據産品問世年代的先後和藥理性能的不同。這種分類并不意味着第四代産品就比三代産品好，一、二代産品就屬于淘汰産品，各有不同用途。

主要品種

到目前為止，頭孢菌素類已出現第一至第四代産品,第二代産品引入了肟基,提高了對β-内酰胺酶的穩定性。第三代頭孢類提高了抗綠膿杆菌的活性，延長了半衰期，減輕了對腎的毒性。

第一代産品常用的有頭孢氨苄(原稱先鋒4号)、頭孢唑啉(原稱先鋒5号)和頭孢拉定(原稱先鋒6号)。它們對革蘭陽性菌具有良好的抗菌作用，對革蘭陰性菌的作用稍差。頭孢氨苄的抗菌作用稍弱，一般口服。用以治療敏感菌引起的呼吸道、尿路及皮膚軟組織感染。

頭孢唑啉是注射劑，它的抗菌作用比頭孢氨苄強，頭孢拉定既有靜脈點滴，也可口服，使用方便。頭孢唑啉和頭孢拉定的适應症與頭孢氨苄基本相同。

第二代産品常用的有頭孢呋辛(西力欣)、頭孢西丁(美福仙)等。第二代頭孢的抗菌譜比一代頭孢廣些，對革蘭陽性菌的作用與一代頭孢大緻相當，而對革蘭陰性菌的抗菌範圍比一代頭孢廣，抗菌作用也強。比起一代頭孢來，對肝腎的毒性也小些。根據這些特點，二代頭孢多用在病原菌不太明确，不能肯定是革蘭陽性菌還是革蘭陰性菌，或者屬于混合感染情況。

第三代産品常用的有頭孢噻肟鈉(凱福隆)、頭孢哌酮鈉(先鋒必)、頭孢他啶(複達欣)、頭孢曲松(羅氏芬)等。口服的有頭孢布烯(先力騰)、頭孢克肟(世福素)等。三代頭孢主要是對革蘭陰性菌有很強的殺菌用。有的品種對綠膿杆菌等抵抗力很強的細菌也有強大的殺菌力，但對革蘭陽性菌的作用卻不如一、二代頭孢。

第四代産品第四代頭孢菌素是近年來開始應用于國外臨床的新一代頭孢菌素，與第三代頭孢菌素相比，抗菌譜更廣，抗菌活性更強，對細菌産生的β-内酰胺酶更穩定。目前國内部分三甲醫院有應用，未進入基層醫療機構。第四代頭孢菌素有頭孢派姆(cefepime,CFP)即Maxisime、頭孢克列定(cefaclidine)、頭孢匹羅(cefpirome)及E1077、頭孢吡肟（馬斯平）等。

目前經國家批準臨床應用的頭孢類抗生素制劑品種有22種，其中隻有8種我國可以生産原料藥，但生産規模遠不能滿足制劑的需求，第三代頭孢菌素仍需進口原料藥分裝制劑或直接進口制劑滿足臨床需求。

主要藥品

1、藥名：頭孢他定Ceftazidime（複達欣、頭孢塔齊定、頭孢噻甲羧肟）

作用機理：為半合成第三代頭孢菌素，其特點是對綠膿杆菌的作用超過氨基糖甙類抗生素。

功能：臨床多用于腦膜炎和敗血症等的治療。

注意事項：孕婦慎用，對頭孢菌素類過敏者禁用。

2、藥名：頭孢曲松Ceftriaxone（頭孢氨噻三嗪頭孢噻肟三嗪亞松Rocephin安塞隆菌必治羅氏芬）

特點：治療淋球菌感染的首選抗生素

作用機理：抗菌譜與頭孢噻肟近似，對革蘭陰性菌有中度的抗菌作用。對革蘭陽性菌的作用強，主要敏感菌有金黃色葡萄球菌、鍊球菌屬、肺炎鍊球菌、嗜血杆菌屬、奈瑟菌屬、大腸杆菌、肺炎克雷白杆菌、沙雷杆菌、各型變形杆菌、枸橼酸杆菌、傷寒杆菌、痢疾杆菌、消化球菌、消化鍊球菌、梭狀芽胞杆菌等。綠膿杆菌、腸杆菌屬對本品也敏感。産酶金黃色葡萄球菌、耐氨苄青黴素的流感嗜血杆菌、耐第一代頭孢菌素和慶大黴素的一些革蘭陰性菌常可對本品敏感。

功能：臨床主要應用于敏感菌所緻的肺炎、支氣管炎、腹膜炎、胸膜炎，以及皮膚和軟組織、尿路、膽道骨及關節、五官、面等部位的感染，還用于敗血症和腦膜炎。

注意事項：過敏者禁用，青少年、兒童使用本品，偶可緻膽結石，但停藥後可消失。

生産銷售

目前，頭孢類抗生素中銷量最大的品種有頭孢曲松鈉、頭孢唑啉鈉、頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢哌酮和頭孢呋辛(酯)等，相應的中間體包括7-ACA、7-ADCA、GCLE、氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪環、四氮唑乙酸、甲巯四氮唑、HO-EPCP、甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽(SIMA)以及氯磺酸異氰酸酯等。

7-ADCA、GCLE見好。7-ADCA的原料青黴素價格一再下跌使得其成本降低，再加上7-ADCA主要用于口服型頭孢類抗生素，如頭孢氨苄、頭孢拉定等，這些藥物因服用方便而銷路較好，因此市場對7-ADCA的需求将進一步增加。

相對于7-ADCA，GCLE在國内生産僅處于起步階段，雖然銷售量比較小，但銷售趨勢日益看漲，目前已經有國外公司在國内求購生産GCLE的中間體。

氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪環反彈。氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪環經過前幾年的洗牌，現在隻有四五家月産量在30噸以上的藥廠在維持生産。由于近期石油化工産品的價格飛漲等因素，現在這些産品處在供不應求的狀态，價格也出現了較大的反彈。

四氮唑乙酸、甲巯四氮唑觀望。四氮唑乙酸、甲巯四氮唑是生産頭孢唑啉鈉的重要原料，頭孢唑啉鈉目前大國内市場銷量極大，盡管價格一直很穩定，但是由于市場用量比較大，因此主要的生産廠家都預備擴大該産品的生産，而一旦這些擴(增)産的項目實施，其中間體的用量将會增加。因此，許多中間體生産廠家都在密切關注着這些主要廠家的動态。

HO-EPCP“柳暗花明”。HO-EPCP是生産頭孢哌酮、哌拉西林的生要原料。頭孢哌酮在經過生産工藝的改進之後，産量得到了提高，随着其使用量逐漸增加，對HO-EPCP的需求也相應被拉動。哌拉西林是青黴素的衍生物，與他唑巴坦(β-内酰胺酶抑制劑)配合使用可以有效地治療臨床中比較難以治愈的醫源性肺炎，由于該藥有獨特療效，其仍具有較好的市場。

甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽外謀出路。甲氨胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽是生産第二代頭孢類抗生素頭孢呋辛的重要原料，而頭孢呋辛因療效顯著、副作用小，在近年的全球醫藥銷售排行榜中列頭孢類抗生素的前列。由于該産品的合成技術比較複雜，因此國内目前使用的主要以進口産品為主。國内廣東立國制藥等企業已經開始生産該産品，但是産量還是比較小。因此，目前國内生産的甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽主要是以出口為主，每月出口量約有30～50噸。由于這兩種中間體的生産有一定的難度，因此國内現在能夠大批量生産的廠家隻有石家莊柏旗、浙江黃岩四方、浙江永甯等少數幾家藥廠。

随着國内制藥企業對頭孢呋辛生産技術的逐漸掌握，國内市場對這兩種中間體的需求也将有一定的增加。