氯丙嗪:吩噻嗪類代表藥物-中文百科頻道

發現過程

氯丙嗪的發現過程頗具傳奇色彩：一篇隻有觀察記錄而沒數據的醫學論文，引起一家制藥公司的注意，還居然相信了，最後竟然找到了氯丙嗪。發現氯丙嗪能夠抗精神病的不是精神病科醫生，而是外科醫生。

1949年4月，法國的一位海軍外科醫生萊伯利特在研究防止外科休克藥時發現異丙嗪比其他藥物作用強，但是，它除了有抗休克作用外，還可對中樞神經系統起作用。萊伯利特的這一發現，使生産異丙嗪的斯潘西亞實驗室的研究人員産生了興趣。他們在藥界前輩的研究基礎上合成了普馬嗪的氯化衍生物，藥理實驗表明該類衍生物低毒而有顯著活性。于是他們把這一樣品送到了萊伯利特那裡，萊伯利特認為該藥很理想，就進一步全面進行動物實驗，接着又在外科手術病人身上試用。不久發現，由于該藥的抗休克作用，不僅病人手術後恢複食欲情況很好，而且在手術前那種緊張情緒也消失了。萊伯利特想，這種抗休克藥是否也能抗精神病呢？萊伯利特請同事在精神病患者身上做試驗，以求取得結論。

1952年1月，精神科主任哈蒙與其他醫生用該藥對一名狂躁症病人進行治療後，病人狂躁不安的症狀很快消失，作用持續了幾個小時。此後，不僅這名病人繼續服用該藥，而且數以千計的這種病人也服用了萊伯利特送來的藥物。法國精神病專家Delay便進一步應用于多種精神病的治療，從此開始精神藥物治療精神病的新紀元。

1952年秋季，這一新藥由隆尼普萊尼克公司在巴黎投放市場，取名氯普馬嗪即氯丙嗪（Largaotil）意思是有多種作用。臨床試驗表明，氯丙嗪作為鎮靜劑用于狂躁性精神病患者具有較好的效果。當然，氯丙嗪并沒有根治精神分裂症，它隻是減輕了病人的症狀。

體内過程

氯丙嗪口服後2～4h血漿濃度達峰值，出現鎮靜作用。服藥後l～3周才出現抗精神病作用。食物、膽堿受體阻滞藥可顯著延緩其吸收。肌注吸收迅速，但因刺激性強應深部注射。腦内濃度可達血漿濃度的10倍，其中以下丘腦、基底神經節、丘腦和海馬等部位濃度最高。n氯丙嗪主要在肝代謝，經腎排洩。由于其脂溶性高，易蓄積于脂肪組織，醫學教育`網搜集整理停藥後數周乃至半年後，尿中仍可檢出其代謝物。不同個體口服相同劑量氯丙嗪後，血藥濃度可相差l0倍以上，所以給藥劑量應個體化。由于老年患者對氯丙嗪的代謝與消除速率減慢，故應适當減量。

藥代動力學

口服後吩噻嗪類各藥吸收不一緻。肌注比口服的生物利用高4－10倍。這類藥及其各種代謝産物主要分布于腦，其次為肺及其他組織，并可通過胎盤屏障進入胎血循環。具有高度的親脂性與蛋白結合率，半衰期一般為10－20小時。單次給藥作用可維持24小時。與蛋白結合的分噻嗪類藥及其代謝降解産物排洩緩慢，即使停藥已數月仍可在血或尿内測得。本類藥物主要自腎随尿排出。胎兒、嬰兒與老年患者對這類藥物的代謝與排出均明顯降低。

用法用量

治療精神病

口服，成人充分治療劑量通常為每日200—800mg，分次服用。依治療所需和耐受情況逐漸遞增給藥。對年老或體弱者更應從較小劑量開始，以後根據耐受情況徐緩增加藥量。

肌内注射或靜脈注射，成人肌内注射每次可使用25—50mg。

控治療嚴重興奮躁動時，可根據需要和耐受情況隔數小時重複用藥一次。靜脈注射也可使用25—50mg，用氯化鈉注射液稀釋至1mg/ml，然後以每分鐘不超過1mg的速度緩慢注入。目前多數采用靜脈滴注而避免靜脈注射，以免意外。對年老或體弱者均應注意從小劑量開始，注射時尤應注意耐受情況，緩慢給藥。

用于嘔吐成人口服

一次12.5—25mg，一日2—3次，如不能控制，可肌内注射一次25mg。

（1）用量須從小劑量開始，按照個體給藥的原則調整增加用量。經數日或數周精神狀态明顯好轉後，須鞏固治療至少兩周，然後逐漸減至最小有效維持量。維持量使用的期限須根據臨床治療需要而定。

（2）經長期治療需停藥時，應在幾周之内逐漸減少用量。驟停用藥時，可促發遲發性運動障礙，後者在老年病人中發生最多，而且不容易消退，主要表現為舌在口中擺動，下颌不自主地呈咀嚼運動。驟停用藥有時也可産生一時性的頭昏、胃部不适或惡心、嘔吐等反應。

（3）吩噻嗪類藥的溶液與皮膚接觸，可産生接觸性皮炎，應注意防止。

（4）少數病人口服藥物時可産生胃部刺激症狀，可與食物共服，亦可多飲水或牛奶。

（5）注射給藥隻限于急性興奮躁動病人，需密切觀察與監視，防止發生低血壓。

（6）肌注時應緩慢深部注射，注射後至少應卧床半小時。長效注射劑藥效可延續6周。

（7）老年人或小兒注射給藥時，更應密切觀察注意可能發生的血壓降低與錐體外系症狀。

用藥期間應注意随訪檢查

①白細胞計數，長期治療或用量大時應定時檢查白細胞計數與分類，有些藥物在治療的4～6周内即産生粒細胞減少症；

②肝功能測定；

③尿膽紅素測定；

④眼科檢查，某些吩噻嗪藥長期大量使用容易在角膜與晶體産生沉積物。

用藥禁忌

（1）交叉過敏反應。對一種吩噻嗪化合物過敏的患者，往往有可能對另一種吩噻嗪化合物也過敏。

（2）由于藥物可通過臍血進入胎兒，孕婦接受治療時需權衡利弊。尤其在治療中産生黃疸或持續錐體外系症狀者，更應慎重。

（3）吩噻嗪類藥可從母乳中排出，哺乳期婦女用藥應權衡利弊。

（4）老年人普遍對本類藥物的耐受降低，且易産生低血壓、過度鎮靜以及不易消除的遲發性運動障礙等并發症。用量不能與青壯年等同，也不應僅從年齡作推算。

（5）下列情況應慎用：

①骨髓功能抑制；

②肝功能損傷；

③嚴重心血管疾患；

④青光眼；

⑤前列腺肥大；

⑥尿潴留；

⑦嚴重呼吸系病症（兒童尤應慎重）及震顫麻痹症等。有過敏史者，肝功能不良，尿毒症，高血壓及冠心病慎用。有癫痫病史，嚴重肝功減退，及昏迷病人（特别是用中樞抑制藥後）禁用。

不良反應

白細胞減少。口幹，乏力，嗜睡，便秘，心悸。偶見泌乳，乳房腫大，肥胖，閉經。心動過速。體位性低血壓，心律失常，房室傳導阻滞，死亡。錐體外系症狀，震顫，運動障礙。可引起肝損害，黃疸，可引起視網膜病，角膜和晶體混濁，眼内壓升高。可發生過敏反應，皮疹，接觸性皮炎，剝脫性皮炎，哮喘，紫癜。有報告應用氯丙嗪治療74例所見的不良反應，心率增快占41.9%，血壓下降17.6%，直立性虛脫10.8%，口幹23%，便秘20.3%，惡心嘔吐9.5%，腹瀉2.7%，頭昏、嗜睡及疲勞者63.4%，帕金森綜合征41.9%，體溫低5.4%，乳溢占女性的11.1%。毒性反應中，黃疸2.7%，發熱20.3%，皮疹18.9%，白細胞增多9.5%，白細胞減少6.7%，嗜酸細胞增多17.6%。有報告應用氯丙嗪引起粒細胞減少、溶血性貧血及低色素小細胞貧血者。長期應用小劑量氯丙嗪治療并不影響血糖的穩定性，但較大的急性劑量可抑制胰島素分泌而緻有高血糖症。氯丙嗪也抑制生長激素的釋放。

（1）主要副作用有口幹、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘、心悸，偶見泌乳、乳房腫大、肥胖、閉經等。

（2）注射或口服大劑量時可引起體位性低血壓，用藥後應靜卧1—2小時，血壓過低時可靜滴去甲腎上腺素或麻黃堿升壓。但不可用腎上腺素，以防血壓降的更低。

（3）對肝功能有一定影響，偶可引起阻塞性黃疸、肝腫大，停藥後可恢複。長期用藥時應定期檢查肝功能。

（4）長期大量應用時可引起錐體外系反應：震顫、運動障礙、靜坐不能、流涎等，可用苯海索對抗之，但能降低療效。近年來發現氯丙嗪還可引起一種特殊持久的運動障礙，稱為遲發性運動障礙，表現為不自主的刻闆運動，停藥後不消失，抗膽堿藥可加重此反應。

（5）可發生過敏反應，常見的有皮疹、接觸性皮炎、剝脫性皮炎、粒細胞減少（此反應少見，一旦發生應即停藥）、哮喘、紫癜等。

（6）可引起眼部并發症，主要表現為角膜和晶體混濁，或使眼内壓升高。對長期使用者應作眼部檢查，常規半年複查1次。如隻存在角膜和晶體混濁而無視力障礙，則氯丙嗪可在觀察下使用，如有皮膚或視網膜色素沉着或不明原因的視力障礙時，則應減少劑量至每日40mg以下或用其它抗精神病藥代替。高劑量應用氯丙嗪時，夏季最好戴太陽鏡以保護角膜和晶體。

（7）本品刺激性大，靜注時可引起血栓性靜脈炎，肌注局部疼痛較重，可加1%普魯卡因作深部肌注。

（8）本品有時可引起抑郁狀态，用藥時應注意。

注意事項

①肝功能不全、尿毒症及高血壓、冠心病患者慎用，長期用藥時應定期檢査肝功能。②本品刺激性大，靜脈注射時可引起血栓性靜脈炎，肌内注射局部疼痛較重，可加1%普魯卡因作深部肌内注射。③本品有時可引起抑郁狀态，用藥時應注意。④6個月以下嬰兒不推薦便用。⑤老年人對本類藥物的耐受性降低，且易産生低血壓、過度鎮靜及不易消除的遲發性運動障礙。