化合物簡介
中文名稱：奎甯
中文别名：金雞納堿
英文名稱：quinine
CAS号：130-95-0
MDL号：MFCD00198096
EINECS号：205-003-2
RTECS号：VA6020000
BRN号：91867
PubChem号：24848751
分子式：C20H24N2O2
結構式：
分子量：324.417
精确質量：324.18400
PSA：45.59000
LogP：3.11110
物化性質
外觀與性狀：斜方晶系的針狀物，無味
密度：1.13g/cm3
熔點：173-175ºC
沸點：495.9ºC at760mmHg
閃點：253.7ºC
折射率：1.625(15ºC)
穩定性：Stable under normal temperatures and pressures.May discolor on exposure to light.
儲存條件：Store in a tightly closed container.Store in a cool，dry，well-ventilated area away from incompatible substances.Store below40ºC.
安全信息
包裝等級：III
危險類别：6.1(b)
海關編碼：29392110
危險品運輸編碼：UN1544
WGK Germany：3
危險類别碼：R22;R36/37/38
安全說明：S26-S37/39
危險品标志：Xn
分子結構數據
1、摩爾折射率：95.78
2、摩爾體積（cm3/mol）：266.3
3、等張比容（90.2K）：728.7
4、表面張力（dyne/cm）：56.0
5、極化率（10-24cm3）：37.97
計算化學數據
1、疏水參數計算參考值（XlogP）：2.9
2、氫鍵供體數量：1
3、氫鍵受體數量：4
4、可旋轉化學鍵數量：4
5、互變異構體數量：
6、拓撲分子極性表面積（TPSA）：45.6
7、重原子數量：24
8、表面電荷：0
9、複雜度：457
10、同位素原子數量：0
11、确定原子立構中心數量：4
12、不确定原子立構中心數量：0
13、确定化學鍵立構中心數量：0
14、不确定化學鍵立構中心數量：0
15、共價鍵單元數量：1
合成方法
将金雞納樹的樹皮或根皮去雜，幹燥，粉碎後與堿石灰混合均勻。再用石油醚反複抽提，合并提取液，澄清後加入稀硫酸萃取，酸層濃縮結晶後便得硫酸奎甯。制成品有酸性硫酸奎甯和中性硫酸奎甯兩種存在形式。酸性硫酸奎甯是一分子硫酸與一分子奎甯所形成的鹽，其水溶性好且水溶液呈酸性。中性硫酸奎甯是兩分子奎甯與一分硫酸所形成的鹽，其水溶液呈中性但水溶性較差。醫藥常用的是酸性硫酸奎甯。
用途
奎甯對惡性瘧的紅細胞内型症原蟲有抑制其繁殖或将其殺滅的作用，是一種重要的抗瘧藥。奎甯還有抑制心肌收縮力及增加子宮節律性收縮的作用。
安全術語
S26：In case of contact with eyes，rinse immediately with plenty of water and seek medical advice。
不慎與眼睛接觸後，請立即用大量清水沖洗并征求醫生意見。
S37/39：Wear suitable gloves and eye/face protection
戴适當的手套和護目鏡或面具。
風險術語
R22：Harmful if swallowed。
吞食有害。
R36/37/38：Irritating to eyes，respiratory system and skin。
刺激眼睛、呼吸系統和皮膚。
奎甯的發現
瘧疾曾是熱帶、亞熱帶地區猖撅流行的疾病，曾奪走成千上萬人的生命。南美洲的印第安人發現了金雞納樹的樹皮能治瘧疾病。他們将樹皮剝下，晾幹後研成粉末，用以治療瘧疾。印第安人嚴守“金雞納”的秘密，規定如果誰把這種藥的秘密洩露繪外族人，就要受到嚴厲的制裁。
據說在17世紀時，有一位西班牙伯爵帶着他心愛的妻子埃娜一起來到秘魯首都利馬。不幸，他的妻子染上了瘧疾病，一位印第安姑娘看護她，看到她的病情日益加重，決定悄悄為她治病。她的所做所為伯爵都悄悄看在眼裡，他認為印第安姑娘要謀害他妻子，要懲處她，她不得已講出了“金雞納樹”的秘密。埃娜痊愈後，西班牙人就帶着這種樹皮回到歐洲。
17世紀末，奎甯由歐洲傳入我國，曾稱為“金雞納霜”，當時是非常罕見的藥。後來，瑞典科學家裡納尤斯對這種植物的樹皮進行了認真的研究，提取出了其中的有效成分，起名為“奎甯”。“奎甯”這個詞在秘魯文字中是樹皮的意思。随着醫學上對奎甯需要量的增長，人們希望此天然藥物能以人工方法制造出來。英國化學家霍夫曼設想奎甯可能從煤油的衍生物中制造出來，結果沒有成功。直到1945年，奎甯才實現了人工合成。
相關藥品說明
藥理作用
本藥是喹啉類衍生物，對各種瘧原蟲的紅細胞内期裂殖體均有較強的殺滅作用。本藥能與瘧原蟲的DNA結合，形成複合物，抑制DNA的複制和RNA的轉錄，從而抑制原蟲的蛋白合成，但作用較氯喹為弱。本藥也能降低瘧原蟲氧耗量，抑制瘧原蟲内的磷酸化酶而幹擾其糖代謝。本藥還引起瘧色素凝集，但發展緩慢，很少形成大團塊。在血液中，一定濃度的本藥可導緻被寄生紅細胞早熟破裂，從而阻止裂殖體成熟。本藥對紅外期無效，不能根治良性瘧。長療程可根治惡性瘧，但對惡性瘧的配子體亦無直接作用，故不能中斷傳播。此外，本藥對心肌有抑制作用，可延長不應期，減慢傳導，井減弱其收縮力。對妊娠子宮有微弱的興奮作用。
藥動學
口服吸收迅速而完全，1～3h血藥濃度達峰值。本藥吸收後分布于全身組織，以肝髒濃度最高，肺、腎、脾次之，骨骼肌和神經組織中最少，其蛋白結合率約為70%。本藥在肝中被氧化分解，其代謝物及少量原形藥（約10%）經腎排洩，服藥後15min即出現于尿中，24h後幾乎全部排出，故本藥無蓄積性。半衰期為8.5h。
适應症
用于對耐氯喹惡性瘧、腦型瘧、間日瘧等多種瘧疾的防治。
禁忌症
1、孕婦禁用，奎甯有催産作用，可通過胎盤，引起胎兒聽力損害及中樞神經系統、四肢的先天缺損。哺乳期婦女慎用。
2、對于哮喘病人、心房顫動及其他嚴重心髒疾患、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏、重症肌無力、視神經炎患者均應慎用。
3、心肌病及孕婦禁用。
用法用量
1、成人：(1)口服給藥：①治療耐氯喹惡性瘧：采用硫酸奎甯，每次300～600mg，每天3次，療程7天；② 控制間日瘧症狀：本藥已不作為首選藥。必要時可服重硫酸奎甯，第1天每次480mg，第2天始每次360mg，每天3次，連服7天。(2) 靜脈滴注：耐氯喹惡性瘧中的重症（如腦型瘧）：可用二鹽酸奎甯，按5～10mg/kg（最高量500mg）加入500mL氯化鈉注射劑中，4h滴完，12h後重複1次。病情好轉後改口服。
兒童：(1)口服給藥：治療耐氯喹惡性瘧：采用硫酸奎甯，療程10天。每天分2～3次服，每天量按年齡計分别為：①小于1歲者100～200mg；②1～3歲者200～300mg；③4～6歲者300～500mg；④7～11歲者500～1000mg。(2)靜脈滴注：耐氯喹惡性瘧中的重症(如腦型瘧)：同成人。
不良反應
①奎甯每日用量超過1g或連用較久，常緻金雞納反應，此與水楊酸反應大緻相似，有耳鳴、頭痛、惡心、嘔吐，視力聽力減退等症狀，嚴重者産生暫時性耳聾，停藥後常可恢複；②24小時内劑量大于4g時，可直接損害神經組織并收縮視網膜血管，出現視野縮小、複視、弱視等；③大劑量中毒時，除上述反應加重外，由于抑制心肌、擴張外周血管而緻血壓驟降、呼吸變慢變淺、發熱、煩躁、讒妄等，多死于呼吸麻痹；④奎甯緻死量約8g；⑤少數病人對奎甯高度敏感，小量即可引起嚴重金雞納反應；⑥少數惡性瘧患者使用小量奎甯可發生急性溶血（黑尿熱）緻死；⑦奎甯還可引起皮疹、瘙癢、哮喘等。
白細胞減少，頭痛，眩暈，耳鳴，可引起胃腸道反應：惡心嘔吐，食欲不振，腹脹，腹瀉。視物模糊（複視），聽力下降。特異質者出現急性溶血，血管神經性水腫，支氣管哮喘。劑量過大時有心源性虛脫，心動過速，呼吸困難，妊娠期可引起流産。光敏反應。嚴重過量時呼吸困難，死亡。
【心血管系統】高度敏感的人長期應用正常量，或過量，心電圖上可見QRS增寬、ST延長、T波改變、傳導紊亂或室性心動過速。嚴重中毒者可發生循環虛脫。
【呼吸系統】可出現過敏性哮喘，奎甯中毒時可導緻呼吸受抑制。
【神經系統】可出現頭痛、耳鳴、眩暈，中毒可引起驚厥及昏迷。也可發生肌病。
【消化系統】常見有惡心，過量可緻有腹痛及腹瀉。1例發生肉芽腫性肝炎，表現為發熱、惡心、嘔吐及多關節痛。
【泌尿系統】奎甯中毒時可發生腎衰，可能由于循環衰竭之故。
【造血系統】可發生血小闆減少，敏感的人甚至小劑量即可出現血小闆減少、血小闆減少性紫癜或急性血管内溶血伴腎損害或腎衰。應用奎甯治療時可發生溶血性貧血，即過去所謂的黑水熱。個别病例可發生粒細胞減少。
【内分泌、代謝】奎甯可緻血糖降低，甚至發生低血糖症，同時血中胰島素濃度升高。
【特殊器官】黑朦是最嚴重的不良反應，最明顯的症狀是視野縮小及視力喪失，停藥後可恢複。在早期應用星狀神經節封閉治療黑朦有效。急性奎甯中毒時，首先出現瞳孔擴大，對光反應存在，個别病例的瞳孔可出現蠕動樣運動，随後視力完全喪失，多數患者是一過性的，少數為永久性失明。奎甯過量時常見有耳鳴，連續長期應用可緻永久性聽力障礙。
【皮膚】奎甯皮疹是過敏反應的表現，有發生對陽光過敏者。局部敷奎甯可發生接觸性皮炎和對光過敏。
注意事項
1.慎用：(1)哺乳期婦女；(2)哮喘患者；(3)心房顫動及其他嚴重心髒疾患患者；(4)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏患者；(5)重症肌無力患者；(6)視神經炎患者。
2.藥物對檢驗值或診斷的影響：可幹擾17-羟類固醇的測定。
3.因為不能預知瘧疾和慢性肝病相互作用對血漿遊離奎甯濃度的影響結果，故肝病患者使用本藥要特别小心，應密切監測心電圖，檢查有無QT間期的延長等。
4.治療兒童嚴重瘧疾時，建議監測血藥濃度。
相互作用
1、尿液堿化藥如碳酸氫鈉等，可增加腎小管對本藥的重吸收，導緻本藥血藥濃度與毒性的增加。
2、奎尼丁與本藥合用，金雞納反應可增加。
3、西咪替丁可減緩本藥排洩，使半衰期延長49%，從而加重毒性反應。
4、本藥與布克利嗪、賽克力嗪、美克利嗪、吩噻嗪類、噻噸類、曲美苄胺合用可導緻耳鳴、眩暈。
5、與強心苷聯用後，部分患者血漿中的強心苷濃度明顯升高（如地高辛血藥濃度升高60%），易發生中毒反應。
6、降血糖藥與本藥聯用可出現嚴重低血糖。
7、肌肉松弛藥(如琥珀膽堿、筒箭毒堿等)與本藥合用，可緻呼吸抑制。
8、維生素K可增加本藥的吸收。
9、與硝苯地平(硝苯啶)合用，遊離的本藥濃度增加。
10、本藥可降低氟卡尼代謝率達19%。
11、利福平可降低本藥血藥濃度和療效。
12、制酸藥及含鋁制劑能延緩或減少本藥的吸收。
13、抗凝藥與本藥合用，抗凝作用可增強。
臨床中毒表現
1，口服常見不良反應有頭痛、頭昏、眼花、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮膚瘙癢、皮疹、耳鳴和煩躁等。長期應用正常量或過量，可能會有較嚴重心髒反應。心電圖上出現QRS波增寬，QT延長，T波改變，傳導紊亂或室性心動過速，嚴重者可發生循環虛脫。腎衰竭可能由循環衰竭引所緻。
2，大劑量攝入中毒或靜脈投藥時，由于心肌抑制，外周血管擴張，可使血壓驟降，呼吸變慢變淺，發熱、煩躁不安或谵妄等。
3，金雞納中毒綜合征：少數病人對本品過敏，小量就可引起本綜合征：耳鳴、頭痛、頭昏、視力障礙、眩暈綜合征。重者可引起心髒傳導紊亂、室性心動過速、腹痛、腹瀉、呼吸抑制、腎功能減退、暫時性耳聾等。
4，奎甯黑蒙是最嚴重的不良反應。首先出現瞳孔擴大，對光反射存在。最明顯的表現是視野縮小，甚至視力喪失。眼底檢查可見動脈變窄，一般停藥後可恢複，少數病人為永久性失明。
5，少數惡性瘧患者使用本品可發生急性血管内溶血，黑尿熱伴腎功能損害或腎衰竭緻死。
6，個别病人用藥中發生粒細胞減少或血小闆減少。罕見過敏性休克發生。有刺激子宮壁的作用，引起孕婦流産。
7，中毒性弱視是人體吸收了外來的毒性物質使視神經纖維變性，引起勢力障礙。中毒性弱視的臨床表現已為人們所知，但對有關的中毒性視神經病變的發病機制了解很少。一般多雙眼發病，多侵犯視交叉以下的視神經或視網膜神經節細胞層，因此不出現偏盲性視野改變。
中毒措施
1，心電圖出現異常或出現金雞納綜合征者立即停藥，并給予對症支持治療。
2，黑蒙的早期除停藥外，可應用星狀神經封閉治療。
3，發生血管内溶血，黑尿熱者，立即停藥。絕對卧床休息，靜脈注射葡萄糖液和低分子聚糖以改善微循環；5%碳酸氫鈉250～500ml靜脈滴注以防腎小管堵塞;應用腎上腺皮質激素控制溶血;貧血嚴重者可酌情輸血。急性腎衰竭者予以相應處理。
4，口服奎甯後在完全吸收分布到組織前，用血液灌流治療，能有效予以淨化。腎衰竭時可予血液透析或腹膜透析。
專家點評
本品曾為控制瘧疾症狀的抗瘧藥，但因其作用較弱，不良反應較多，現已不常用作抗瘧藥，隻用作對氯喹具有耐藥性的惡性瘧患者，亦用于夜間發作的腓腸肌痙攣。由于奎甯口服吸收較好，多采用口服給藥，僅在搶救腦型瘧疾患者時采用靜脈給藥。
