對羟基苯甲酸:有機化合物-中文百科頻道

制備方法編輯

對羟基苯甲酸的生産方法有多種，苯酚鉀羧化法較适于工業化生産，該法又分酚鉀固相羧化法、酚鉀溶媒羧化法、酚鉀與二氧化碳的連續氣液相法。

将40%左右的氫氧化鉀溶液與苯酚加入反應鍋中混合，于100℃攪拌0.5h，至酚鉀液的遊離堿為0.3-1.2%。加熱，進行常壓脫水，至内溫為140℃時改為減壓脫水，在10.6kPa壓力下蒸水約0.5-1h，直至内溫達170℃以上。加入溶劑苯酚共沸脫水，至200℃（2.67kPa）結束脫水，得酚鉀與酚的複合鹽。

将制備的上述複合鹽繼續加熱至220-230℃，通入淨化無水的二氧化碳，壓力維持在0.5MPa，反應2.5h，降溫至200℃補加苯酚，保溫攪拌30min，然後減壓回收苯酚至盡。再通入二氧化碳進行第二次羧化，約需2h。羧化結束後，回收苯酚，冷卻至180℃以下，加水溶解，即得羧化液（對羟基苯甲酸二鉀鹽）。

将硫酸逐漸加入羧化液中，于70℃以下中和至pH為6.7。冷卻過濾除去硫酸鉀，所得粗品濾餅用水重結晶、活性炭脫色，即得含量99%以上的對羟基苯甲酸。對羟基苯甲酸二鉀鹽也可由水楊酸二鉀鹽轉位得到。因此工業上也可由水楊酸經成鹽、轉位、中和得到對羟基苯甲酸，但成本較高。另外，生産糖精時的副産物對甲苯磺酰氯，經氨化、氧化、酸析、堿熔、再酸析也可獲得該品。該法收率較低，成本較高，而且糖精副産物中往往夾帶有毒的雜質鄰磺酰胺基甲苯。

用途

在防腐劑方面的應用

1、尼泊金酯類

目前，對羟基苯甲酸制備的酯類是其消耗最大的用途，又稱尼泊金酯。尼泊金酯類種類較多，從尼泊金甲酯到庚酯，在理論上還可有更長碳鍊的酯類。上世紀20年代，首次報道了尼泊金酯類的抗菌活性，1923年尼泊金酯類就被建議為食品和藥品的防腐劑，1923年尼泊金酯正式被批準應用于食品中。後來又應用于化妝品、醫藥等領域，是目前應用最廣泛的防腐劑之一。

我國規定食品添加劑使用衛生标準(GB2760-2007)規定，對羟基苯甲酸甲酯、對羟基苯甲酸乙酯、對羟基苯甲酸丙酯及其鈉鹽可以應用于多種食品中,用量在用量在0.012-0.5g/kg之間（以對羟基苯甲酸計）。我國台灣省《食品添加劑使用範圍及用量标準》規定:對羟基苯甲酸乙酯、丙酯、丁酯、異丙酯、異丁酯,用量在0.012-0.4g/kg之間（以對羟基苯甲酸計）。

美國、歐洲各國主要使用尼泊金甲酯、乙酯和丙酯，庚酯在美國也能應用于飲料酒中；日本使用的主要是丁酯。

大多數國家在使用對羟基苯甲酸酯類作為食品防腐劑時，一般都是将不同的酯類混合使用，取其協同作用,以提高防腐效果。由于對羟基苯甲酸酯類溶于氫氧化鈉溶液而形成對羟基苯甲酸酯鈉,水溶性增高,但儲藏穩定性降低。

尼泊金酯類是各國都認可的、傳統的、無刺激、不緻敏和安全的化妝品防腐劑，其用量在化妝品防腐劑中一直占據前列。在我國2007年版的《化妝品衛生規範》中，可以使用的尼泊金酯類防腐劑的上限為單一酯：0.4%（以酸計），混合酯：0.8%（以酸計）。規範中，沒有列舉具體尼泊金酯類。根據其檢測方法中描述至少有尼泊金甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯等。

在藥品中作為防腐輔料使用的尼泊金酯類主要有尼泊金乙酯（英國、中國、歐洲、法國、德國、日本、瑞士、美國、國際藥典），尼泊金丙酯（奧地利、比利時、英國、捷克、法國、德國、意大利、日本、荷蘭、葡萄牙、瑞士、美國、歐洲、國際藥典），尼泊金丙酯鈉（意大利、西班牙、英國、意大利、美國、澳大利亞、法國、德國藥典），尼泊金丁酯（英國、法國、德國、日本、瑞士、美國、歐洲藥典），尼泊金丁酯鈉（英國藥典），尼泊金苄酯（英國、國際藥典）。

尼泊金酯與目前的幾種化學防腐劑相比，有；用量較少、成本較低、安全性好、抑菌範圍廣、在較寬PH值（4-8）内有效等優點，還可以多種酯混合或和相應尼泊金酯鈉鹽複配，不僅可以提高溶解度,還由于它們之間存在協同作用,所以具有更好的防腐能力。

尼泊金酯類的合成和一般的酯相似，由對羟基苯甲酸和相應的醇在酸性催化劑的作用下發生酯化反應。最傳統、普遍的方法就是對羟基苯甲酸和相應的醇在硫酸的催化下，利用甲苯作為帶水劑，酯化得到相應的尼泊金酯，收率可以達到95%以上。但是利用硫酸做催化劑的缺點也很明顯：反應時間長，醇、硫酸用量大；硫酸的強氧化性易使産品顔色變深，還會引起醚化、氧化、磺化等副反應；硫酸的強酸性還嚴重腐蝕儀器設備；催化劑硫酸不能回收使用，排出的廢酸、廢水污染環境。近些年來，針對硫酸催化劑的缺點，開發了多種催化劑，使尼泊金酯的收率和品質都大有提高。

2、其他防腐殺菌物質

除了尼泊金酯類業已成熟，并實際應用的防腐劑，科研工作者還應用對羟基苯甲酸合成了其他類似的可以防腐殺菌的物質。趙希榮和夏文水在适宜的反應條件下成得到了對羟基苯甲酸殼聚糖酯，該酯溶解性略優于對羟基苯甲酸庚酯,而醇溶性顯着提高;對大腸杆菌和金黃色葡萄球菌抗菌試驗表明,該酯抗菌活性大于對羟基苯甲酸庚酯,更優于殼聚糖。

在香精工業中的應用

對羟基苯甲酸和硫酸二甲酯反應可制得對甲氧基苯甲酸，又名對茴香酸、大茴香酸，主要用于制作香料，也有一定的防腐殺菌的性能。對甲氧基苯甲酸和乙醇在酸的催化下酯化得到的茴香酸乙酯，呈淡的水果和茴香香氣，是天然等同香料和人造香料，用于配制茴芹、小茴香、甘草等型香精。

對羟基苯甲酸也可制得對乙氧基苯甲酸，具有和對甲氧基苯甲酸相似的性能。

在藥物合成中的應用

對羟基苯甲酸除了合成尼泊金酯作為防腐劑用于醫藥制劑中外，還可以作為多種醫藥産品的基礎原料。

1、非布索坦

非布索坦是新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上用于治療尿酸過高症（痛風），帝人公司于04年年初在首先日本上市。

非布索坦的合成：以對羟基苯甲酸甲酯為原料，經過溴化、醚化得到關鍵中間體3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯，再與氰化亞銅反應引入氰基，然後合成噻唑環，最後經水解得到非布索坦，或先合成噻唑環，然後引入氰基，水解後得到非布索坦。

2、菲諾貝特

菲諾貝特為第二代苯氧芳酸類藥物，可顯着降低甘油三酯（TG）、适度降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇并能升高高密度脂蛋白膽固醇，有良好的調脂作用，因而在臨床上得到了廣泛應用，1998年由雅培公司在美國上市。

菲諾貝特的合成：對羟基苯甲酸用氯化亞砜酰氯化，再與氯苯進行弗克反應，制得4-羟基-4’-氯二苯甲酮，然後再和2-溴-2-甲基異丙酯在堿存在下反應得菲諾貝特。

3、甲磺酸加貝酯

甲磺酸加貝酯是一種非肽類蛋白酶的抑制劑，可抑制胰蛋白酶，激肽釋放酶，纖維蛋白溶酶，凝血酶等蛋白酶的活性，從而制止這些酶所造成的病理，用于急性輕型（水腫型）胰腺炎的治療，也可用于急性出血壞死型胰腺炎的輔助治療。1978年由小野制藥公司在日本上市。

甲磺酸加貝酯的合成：6-氨基己酸與S-甲基異硫脲硫酸鹽反應，鹽酸化得6-胍基己酸鹽酸鹽，與由對羟基苯甲酸乙酯經氯化亞砜縮合得到的4，4’-(亞硫酰二氧基)二苯甲酸二乙酯反應，得加貝酯鹽酸鹽，再和甲磺酸反應得甲磺酸加貝酯。

4、硝碘酚腈

硝碘酚腈是一種獸藥，是一種新型殺肝片吸蟲藥，能阻斷蟲體的氧化碳酸化作用，降低ATP濃度，減少細胞分裂所需能量而導緻蟲體死亡。

硝碘酚腈的合成：以對羟基苯甲酸為原料，和尿素、氨基磺酸和對甲酚均勻混合後，升溫反應，過濾、洗滌、濾液減壓蒸餾，得對羟基苯甲腈。對羟基苯甲腈在冰醋酸中與濃硝酸反應合成出3-硝基-4-羟基苯甲腈，再與碘及過氧化氫在酸性乙醇溶液中反應合成出硝碘酚腈。

5、硝呋齊特

硝呋齊特是一種廣譜抗菌藥，防治大腸杆菌、沙門氏菌、巴氏杆菌(包括裡氏杆菌)、産氣杆菌、變形杆菌、壞死杆菌及葡萄球菌等引起的腸道或泌尿系統疾病，可用于療水産動物的細菌、弧菌及真菌引起的腸道及全身性疾病，防治雞的球蟲病，白細胞原蟲引起的白冠病以及盲腸肝炎等病症。

硝呋齊特的合成：對羟基苯甲酸酯化生成對羟基苯甲酸甲酯，和肼反應生成對羟基苯甲酰肼，然後在5-硝基糠醛反應得硝呋齊特。

6、茴拉西坦

茴拉西坦為腦功能改善藥，本品對于腦溢血、腦梗死、短暫性腦缺血、腦炎以及腦震蕩、腦挫傷後的頭痛、頭暈、肢體麻木、乏力、睡眠困難等腦功能障礙均有改善作用。可用對甲氧基苯甲酸制得對甲氧基苯甲酸酰氯，再和吡咯烷酮縮合而成。

7、胺碘酮

胺碘酮又名乙胺碘呋酮，是屬Ⅲ類抗心律失常藥，用于用于利多卡因無效的室性心動過速和急診控制房顫、房撲的心室率。可由對甲氧基苯甲酸酰氯和2-丁基苯并呋喃縮合，再脫甲基、碘化、和二乙胺基氯乙烷縮合而得。

8、對羟基苯甲酸葡萄糖苷酰胺

聶耀,楊巧荷等人合成天麻素的類似物對羟基苯甲酸葡萄糖苷酰胺類化合物，希望能在鎮靜催眠藥方面能夠獲得一些新的信息

在農藥合成中的合成應用

1、除草劑

1.1、溴苯腈（3,5-二溴代-4-羟基苯甲腈）及其辛酸酯、鈉鹽、鉀鹽

溴苯腈及其辛酸酯、鈉鹽、鉀鹽是具有一定内吸活性的觸殺型除草劑，主要用于小麥、大麥、燕麥、黑麥等谷物，亞麻和非耕作區除草，該藥無殘留活性。

溴苯腈的制備：對羟基苯甲酸、尿素、氨基磺酸和對甲酚均勻混合後，反應得對羟基苯甲腈。将對羟基苯甲腈、乙醇、水、濃鹽酸混合溶解後，升溫，和溴反應得溴苯腈。

将辛酰氯和溴苯腈反應制得溴苯腈辛酸酯。溴苯腈和相應的堿制得鈉鹽、鉀鹽的水劑。

1.2、碘苯腈（3,5-二碘代-4-羟基苯甲腈）

碘苯腈為觸殺型除草劑，主要用于麥類、玉米、高粱等除闊葉雜草。

碘苯腈的制備：先用對羟基苯甲酸制得對羟基苯甲腈，然後對羟基苯甲腈在氯氣催化下和碘反應制得。

将辛酰氯和碘苯腈反應制得碘苯腈辛酸酯，也有類似的作用。

2、殺蟲劑

2.1、殺螟腈

殺螟腈是一種廣譜殺蟲劑，特别對水稻螟蟲、稻苞蟲、稻飛虱、稻縱卷葉蟲、葉蟬、粘蟲等防治效果顯着。

殺螟腈的制備：先用對羟基苯甲酸制得對羟基苯甲腈，再和O,O-二甲基硫代磷酰氯反應得到殺螟腈。

2.2、苯腈磷

苯腈磷是一種殺蟲劑，對稻螟蟲、棉鈴蟲及鱗翅目幼蟲等害蟲有效。

苯腈磷的制備：先用對羟基苯甲酸制得對羟基苯甲腈，再和O-乙基苯基硫代磷酰氯反應得到。

在染料中的應用

1、紫外線吸收劑

紫外線吸收劑能強烈吸收紫外光，同時也廣泛應用的助劑，于日用化工、醫藥、農藥、塑料、塗料等領域，特别實在當前臭氧層破壞嚴重，太陽紫外線輻射也愈加嚴重，紫外線吸收劑的應用也越來越受重視。二苯甲酮類衍生物是常用的紫外線吸收劑如2，3，4，4’－四羟基二苯甲酮，4，4’-二羟基二苯甲酮等。

2、熱敏染料顯色劑

1954年美國的NCR(National Cash Register Co Ltd.,現名Apleton Papers Ine)公司首先推出了商品化的壓敏、熱敏記錄，其優異性能，立即引起了廣關注，目前已廣泛應用于各種領域。而熱敏成色劑的的研法生産，也取得了巨大的發展。一般，熱敏染料單獨存在并不顯色，它與顯色劑作用下才能形成可逆變色的的熱變色混合物，而對羟基苯甲酸苄酯就是常用的熱敏染料顯色劑。

系統編号

CAS号：99-96-7

MDL号：MFCD00002547

EINECS号：202-804-9

RTECS号：DH1925000

BRN号：970950

PubChem号：24878885

毒學數據

1、急性毒性：

大鼠經口LD50：>10mg/kg；

大鼠腹膜腔LD50：340mg/kg；

小鼠經口LC50：2200mg/kg；

小鼠腹膜腔LC50：210mg/kg；

小鼠皮下LC50：1050mg/kg。

2、其他多劑量毒性：

大鼠經口TDLo：42mg/kg/6W-I；

大鼠經口TDLo：15mg/kg/30D-I。

結構數據

1、摩爾折射率：35.06

2、摩爾體積（m3/mol）：100.3

3、等張比容（90.2K）：284.4

4、表面張力（dyne/cm）：64.4

5、極化率：13.90

化學數據

1、疏水參數計算參考值（XlogP）：1.6

2、氫鍵供體數量：2

3、氫鍵受體數量：3

4、可旋轉化學鍵數量：1

5、互變異構體數量：3

6、拓撲分子極性表面積（TPSA）：57.5

7、重原子數量：10

8、表面電荷：0

9、複雜度：125

10、同位素原子數量：0

11、确定原子立構中心數量：0

12、不确定原子立構中心數量：0

13、确定化學鍵立構中心數量：0

14、不确定化學鍵立構中心數量：0

15、共價鍵單元數量：1

生态數據

該物質對環境有危害，對水體和大氣可造成污染，有機酸易在大氣化學和大氣物理變化中形成酸雨。因而當PH值降到5以下時，會給動、植物造成嚴重危害，魚的繁殖和發育會受到嚴重影響，流域土壤和水體底泥中的金屬可被溶解進入水中毒害魚類。水體酸化還會導緻水生生物的組成結構發生變化，耐酸的藻類、真菌增多，而有根植物、細菌和脊椎動物減少，有機物的分解率降低。酸化後會嚴重導緻湖泊、河流中魚類減少或死亡。