成份
化學名稱：甲基（+）-（s）-α-鄰氯苯基-6，7-二氯噻吩[3，2-C]哌啶-5（4H）-乙酸乙酯硫酸氫鹽
化學結構式：
分子式：CHClNOS·HSO
分子量：419.9
産品簡介
波立維，主要成分是硫酸氯吡格雷，主要用于支架手術前準備和支架手術後防止支架血栓出現，是一種血小闆聚集抑制劑。我們所說的進口波立維，是指由賽諾菲-安萬特生産的波立維，又叫硫酸氫氯吡格雷片。波立維是支架手術後的常用藥，波立維的副作用還是比較常見的，例如出血、血液病和皮疹等。
性狀
口服劑波立維為粉紅色，圓形，雙凸，刻痕薄膜包衣片，一面刻有75，另一面刻有1171，含97.875mg的硫酸氫氯吡格雷，相當于75mg的氯吡格雷堿。
适應症
氯吡格雷用于以下患者的預防動脈粥樣硬化血栓形成事件：近期心肌梗死患者（從幾天到小于35天），近期缺血性卒中患者（從7天到小于6個月）或确診外周動脈性疾病的患者。
急性冠脈綜合征的患者，非ST段擡高性急性冠脈綜合征（包括不穩定性心絞痛或非Q波心肌梗死），包括經皮冠狀動脈介入術後置入支架的患者，與阿司匹林合用。用于ST段擡高性急性冠脈綜合征患者，與阿司匹林聯合，可合并在溶栓治療中使用。
用法用量
·成人和老年人
波立維推薦劑量為每天75mg每日一次。
對于急性冠脈綜合征的患者：
-非ST段擡高性急性冠脈綜合征（不穩定性心絞痛或非Q波心肌梗死）患者，應以單次負荷量氯吡格雷300mg開始，然後以75mg，每日1次連續服藥（合用阿司匹林75-325mg/日）。由于服用較高劑量的阿司匹林有較高的出血危險性，故推薦阿司匹林的劑量不應超過100mg。最佳療程尚未正式确定。臨床試驗資料支持用藥12個月，用藥3個月後表現出最大效果。
-ST段擡高性急性心肌梗死：應以負荷量氯吡格雷開始，然後以75mg每日1次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓劑。對于年齡超過75歲的患者，不使用氯吡格雷負荷劑量。在症狀出現後應盡早開始聯合治療，并至少用藥4周。目前還沒有研究對聯合使用氯吡格雷和阿司匹林超過4周後的獲益進行證實。
·近期心肌梗死患者（從幾天到小于35天），近期缺血性卒中患者（從7天到小于6個月）或确診外周動脈性疾病的患者推薦劑量為每天75mg。
·如果漏服：
-在常規服藥時間的12小時内漏服：患者應立即補服一次标準劑量，并按照常規服藥時間服用下一次劑量；
-超過常規服藥時間的12小時後漏服：患者應在下次常規服藥時間服用标準劑量，無需劑量加倍。
·兒童和未成年人：
18歲以下患者的安全有效性尚未建立。
·腎功能損傷：
對于腎損傷的患者的治療經驗有限。
·肝功能損傷：
對于有出血傾向的中度肝損傷患者的治療經驗有限。
·服用方法：口服，與或不與食物同服。
禁忌
1.對藥品或本品任一成份過敏。
2.嚴重的肝髒損害。
3.活動性病理性出血，如消化性潰瘍或顱内出血。
孕婦及哺乳期婦女用藥
·懷孕期
因尚無臨床上提供的有關用于妊娠的資料，謹慎起見，應避免給懷孕期婦女使用。動物實驗無直接或間接的證據表明本藥對懷孕，胚胎/胎兒的發育，分娩或出生後成長存在有害作用。
·哺乳期
對大鼠的研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排洩，但不清楚本藥是否從人的乳汁中排出。謹慎起見，服用波立維治療時應停止哺乳。
·生育
在動物試驗中尚未發現氯吡格雷改變生殖功能。
兒童用藥
本品在兒科使用的安全性有效性還未明确。
老年患者用藥
老年人（不小于75歲）在血漿中主要代謝物濃度明顯高于年輕健康志願者，但較高的血漿濃度與血小闆聚集及出血時間的差異無關，故沒有必要對老年人調整劑量。
藥物相互作用
口服抗凝藥：因能增加出血強度，不提倡波立維與口服抗凝藥合用（見注意事項）。盡管每天服用75mg氯吡格雷不會改變長期接受華法林治療的患者的S-華法林的藥代動力學或國際标準化比值，由于各自獨立抑制止血過程，華法林與氯吡格雷聯合使用會增加出血風險。
糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑：應謹慎聯用氯吡格雷和糖蛋白Ib/IIIa拮抗劑。
乙酰水楊酸（阿司匹林）：阿司匹林不改變氯吡格雷對由ADP誘導的血小闆聚集的抑制作用，但氯吡格雷增強阿司匹林對膠原誘導的血小闆聚集的抑制作用。
然而，合用阿司匹林500mg，一天服用兩次，使用一天，并不顯着增長氯吡格雷引起的出血時間延長。氯吡格雷與阿司匹林之間可能存在藥效學相互作用，使出血危險性增加，所以，兩藥合用時應注意觀察（見注意事項）。然而，已有氯吡格雷與阿司匹林聯用1年以上者。
肝素：在健康志願者進行的研究顯示，氯吡格雷不改變肝素對凝血的作用，不必改變肝素的劑量。合用肝素不影響氯吡格雷對血小闆聚集的抑制作用。氯吡格雷與肝素之間可能存在藥效學相互作用，使出血危險性增加，所以，兩藥合用時應注意觀察（見注意事項）。
溶栓藥物：在近期心肌梗死的病人中，對氯吡格雷，rt-PA和肝素聯合用藥的安全性進行了評價。臨床出血的發生率與rt-PA、肝素和阿司匹林聯合用藥者相似。
非甾體抗炎藥（NSAIDs）：在健康志願者進行的臨床試驗中，氯吡格雷與萘普生合用使胃腸道隐性出血增加。由于缺少氯吡格雷與其他非甾體抗炎藥相互作用的研究，所以，是否同所有非甾體抗炎藥合用均會增加胃腸道出血的危險性事件尚不清楚。因此，非甾體抗炎藥包括Cox-2抑制劑和氯吡格雷合用時應小心。
其它聯合治療：由于氯吡格雷部分地由CYP2C19代謝為活性代謝物，使用抑制此酶活性的藥物将導緻氮毗格雷活性代謝物水平的降低并降低臨床有效性。不推薦與抑制CYP2C19的藥物（如奧美拉唑）聯用。（參見【注意事項】和【藥代動力學】）。
抑制CYP2C19的藥物包括奧美拉唑，埃索美拉唑，氟伏沙明，氟西汀，嗎氯貝胺，伏立康唑，氟康唑，氯苄匹啶，環丙沙星，西咪替丁，卡馬西平，奧卡西平，氯黴素。
質子泵抑制劑（PPI）：
奧美拉唑80mg每日一次，與氯吡格雷同服或間隔12小時服用，均使氯吡格雷活性代謝物的血藥濃度下降45%（負荷劑量）和40%（維持劑量）。這種血藥濃度下可導緻血小闆聚集抑制率分别降低39%（負荷劑量）和21%（維持劑量）。埃索美拉唑與氯吡格雷可能會産生類似的相互作用。
關于藥代動力學（PK）/藥效學（PD）相互作用在主要心血管事件等臨床結局方面的影響，觀察性研究和臨床研究結果存在不一緻性。不推薦氯吡格雷與奧美拉唑或埃索美拉唑聯合使用（參見【注意事項】）。
泮托拉唑、蘭索拉唑與氯吡格雷聯用後，未觀察到氯吡格雷代謝物的血藥濃度大幅下降。
聯合使用泮托拉唑80mg每日一次，氯吡格雷活性代謝物的血漿濃度分别下降了20%（負荷劑量）和14%（維持劑量），并分别伴有15%和11%的平均血小闆聚集抑制率的下降。這些結果提示氯吡格雷可以與泮托拉唑聯合給藥。
沒有證據顯示其他抑制胃酸分泌藥物如H2阻滞劑（不包括CYP2C19抑制劑西咪替丁）或抗酸劑幹擾氯吡格雷抗血小闆活性。
其他藥物：
通過其它大量的臨床研究，對氯吡格雷與其它合用藥物的藥效學和藥代動力學相互作用進行研究。氯吡格雷與阿替洛爾、硝苯地平單藥或同時合用時，未出現有臨床意義的藥效學相互作用。此外，氯毗格雷與苯巴比妥、西咪替丁、雌二醇合用對氯吡格雷的藥效學活性無顯着影響。
氯吡格雷不改變地高辛或茶堿的藥代動力學。制酸劑不改變氯吡格雷的吸收程度。
CAPRIE研究資料表明，苯妥英、甲苯磺丁脲可安全地與氯吡格雷合用。
除上述明确的藥物相互作用信息外，對動脈粥樣硬化血栓形成疾病患者常用藥物與氯吡格雷的相互作用進行了研究。然而，在臨床試驗中，患者在服用氯吡格雷的同時接受多種伴随藥物，包括利尿藥、β阻滞劑、ACEI、鈣拮抗劑、降脂藥、冠狀血管擴張劑、抗糖尿病藥物（包括胰島素）、抗癫痫藥、激素替代治療和GPIIb/IIIa受體拮抗劑，未發現有臨床意義的不良相互作用。
臨床試驗
氯吡格雷的療效和安全性，已經在總共包括超80，000名患者，4項兩項雙盲臨床研究中得到評價：CAPRIE研究即氯吡格雷和阿司匹林的比較；CURE，CLARITY以及COMMIT研究是在阿司匹林以及其他标準治療的基礎上，比較氯吡格雷與安慰劑。
近期心肌梗死（MI），近期中風或确診的外周動脈疾病
CAPRIE研究共入選19185例表現為近期心肌梗死（[35天）、近期的缺血性卒中（7天至6個月）或已确診的外周動脈性疾病（PAD）的動脈粥樣硬化性血栓形成的患者。患者随機接受氯吡格雷75mg/日或阿司匹林325mg/日，然後随訪1至3年。在心肌梗死的亞組中，大多數患者在急性心肌梗死的開始幾天就接受了阿司匹林治療。
氯吡格雷與阿司匹林相比能顯着減少新缺血性事件（聯合終點包括心肌梗死、缺血性中風和血管性死亡）的發生率。
經過意向治療分析發現：氯吡格雷組和阿司匹林組分别發生939次事件和1020次事件（相關危險減少（RRR）8.7%，[95%CI：0.2-16.4]；P=0.045），即相當于每1000例接受氯吡格雷治療2年的患者中，較阿司匹林組多預防10例[CI：0-20]患者發生新的缺血事件。
在将總死亡率作為次要終點的分析中，沒有顯示出氯吡格雷組（5.8%）和阿司匹林組（6.0%）之間存在任何顯着差異。
在對符合條件（心肌梗死、缺血性卒中和外周動脈性疾病）的亞組分析顯示，由于外周動脈性疾病（尤其是那些同時有心肌梗死病史的患者，RRR=23.7%；CI：8.9-36.2）而入選的患者似乎收益最大（具有統計學意義，P=0.003），而卒中的患者（RRR=7.3%；CI：-5.7-18.7）收益較弱（與阿司匹林組相比差異無統計學意義）。
在那些僅有近期心肌梗死而入選的患者中，氯吡格雷組與阿司匹林組相比在數值上稍差，但無統計學差異（RRR=-4.0%；CI：-22.5-11.7）。另外，根據年齡的亞組分析顯示：氯吡格雷的治療收益在年齡超過75歲的患者差于年齡≤75歲患者。
由于CAPRIE研究的單個亞組療效評價沒有足夠的把握度，在符合條件的各組之間相對危險減少的差異是否真實或由于偶然性的緣故還不清楚。
急性冠脈綜合征
CURE研究共入選了12562例非ST段擡高的急性冠脈綜合征（不穩定心絞痛或非Q波心肌梗死）的患者，表現為24小時内發作的胸痛或符合缺血性疾病的症狀。
患者需要有符合新的缺血性改變的心電圖變化或心肌酶、肌鈣蛋白I或T升高至少達正常值上限的兩倍。患者随機接受氯吡格雷（負荷劑量300mg，然後75mg/日，N=6259）或安慰劑（N=6303），兩組均聯合阿司匹林（75-325mg，每日一次）和其它标準治療。
患者接受治療達一年。在CURE研究中，823（6.6%）例患者接受GPIIb/IIIa受體拮抗劑聯合治療。超過90%的患者使用了肝素，氯吡格雷組和安慰劑組之間相對出血發生率沒有受到聯合肝素治療的顯着影響。
氯吡格雷組和安慰劑治療組中發生主要終點事件[心血管死亡（CV）、心肌梗死（MI）或卒中]的患者數分别為582例（9.3%）和719例（11.4%），氯吡格雷治療組（保守治療患者的相對危險減少為17%，接受PTCA加或不加支架治療患者的相對危險減少為29%，接受CABG術患者的相對危險減少為10%）相對危險減少為20%（95%CI：10-28%；P=0.00009）。
新的心血管事件（主要終點）得到了預防，在0-1、1-3、3-6、6-9和9-12個月的研究期間，其相對危險減少分别為22%（CI：8.6，33.4）、32%（CI：12.8，46.4）、4%（CI：-26.9，26.7）、6%（CI：-33.5，34.3）和14%（CI：-31.6，44.2）。因此，治療超過3個月後，氯吡格雷聯合阿司匹林治療組中觀察到的收益不再進一步增加，而出血風險持續存在（注意事項）。
在CURE研究中，使用氯吡格雷，使得溶栓治療（RRR=43.3%；CI：24.3%，57.5%）和GPIIb/IIIa抑制劑（RRR=18.2%；CI：6.5%，28.3%）的使用需求減少了。
在氯吡格雷治療組和安慰劑治療組中，發生聯合主要終點事件（心血管死亡、心肌梗死、中風或頑固性缺血）的患者數分别為1035例（16.5%）和1187例（18.8%）。氯吡格雷治療組相對危險減少14%。該收益主要是心肌梗死發生率的顯着減少[氯吡格雷組和安慰劑組分别為287例（4.6%）和363例（5.8%）]。沒有觀察到其對因不穩定心絞痛而再次住院率的作用。
來自不同特征人群（例如不穩定心絞痛或非Q波心肌梗死，低至高風險人群，糖尿病，需要血管重建，年齡，性别等）的結果和主要分析結果相一緻。尤其是經過對CURE試驗中2172名接受支架置入的患者（占全部參加CURE臨床試驗的患者總數的17%）采用析因分析法進行分析後，得出的數據顯示與安慰劑相比，氯吡格雷發生主要終點事件（心血管死亡，心肌梗塞，卒中）的相對風險下降為23.9%。
此外，CURE研究中支架置入亞組未提示氯吡格雷有安全性問題。據此，該結果與CURE研究總體結果一緻。
使用氯吡格雷所觀察到的益處獨立于其它急性的和長期心血管方面的治療（例如肝素/低分子肝素、GPIIb/IIIa受體拮抗劑、降脂藥物、β-阻滞劑和ACEI）。所觀察到的氯吡格雷療效也獨立于阿司匹林的劑量（75-325mg/日）。
CALRITY和COMMIT這二項随機雙盲安慰劑對照臨床研究，對急性ST段擡高心肌梗死患者中應用氯吡格雷的安全性和有效性進行了評價。
CALRITY試驗入選了3，491例12小時内發生的ST段擡高心肌梗死并準備進行溶栓治療的患者。患者分别接受氯吡格雷（300mg的負荷劑量，之後75mg/日，n=1752）或安慰劑（n=1739），均聯合阿司匹林（先使用負荷劑量150-325mg，之後75-162mg/日），纖溶劑，以及肝素（适當時）。
患者随訪30天。主要終點包括在出院前的血管造影中發現有梗死相關動脈閉塞、或在冠狀動脈造影前死亡或再發心肌梗死。對于沒有進行血管造影的患者，主要終點為在第8天内或出院前死亡或再發心肌梗死。患者人群中包括19.7%的女性和29.2%的≥65歲的患者。
其中，使用了纖溶劑（纖維蛋白特異性：68.7%，非纖維蛋白特異性：31.1%）的患者：99.7%，肝素的患者：89.5%，β-阻滞劑：78.7%，ACE抑制劑：54.7%，以及他汀類藥物：63%。
在氯吡格雷治療組中15.0%的患者，以及在安慰劑組中21.7%的患者達到了主要終點，說明氯吡格雷使絕對危險降低了6.7%，相對危險降低了36%（95%CI：24，47%；p[0.001），主要與梗死相關動脈閉塞的顯着減少有關。這一獲益在所有預先設定的亞組分析結果中都一緻，包括患者的年齡性别、梗死部位、以及使用的纖溶劑或肝素類型。
在2×2的析因設計的COMMIT試驗中，入選了45，852例在24小時以内發生疑似心肌梗死的症狀，并有相應的心電圖異常（如ST擡高，ST壓低或左束支傳導阻滞）的患者。患者分别接受氯吡格雷（75mg/日，n=22，961）或安慰劑（n=22，891），同時聯合使用阿司匹林（162mg/日）。
治療28天或直到患者出院。主要複合終點包括由任何原因引起的死亡和出現再梗塞、卒中或死亡的複合終點。患者人群包括27.8%的女性，有58.4%的患者≥60歲（26%≥70歲），其中有54.5%的患者使用纖溶劑。
氯吡格雷降低由任何原因引起死亡的相對危險性7%（p=0.029），再梗塞、卒中和死亡的減少複合終點相對危險9%（p=0.022），其絕對危險降低值分别為0.5%和0.7%。這一獲益在年齡，性别，以及使用與不使用纖溶劑間一緻，最早在24小時即可觀測到。
藥代動力學
吸收
每天單次和多次口服75mg，氯吡格雷吸收迅速。原型化合物的氯吡格雷平均血漿濃度在給藥後大約45分鐘達到高峰（單次口服75mg後大約為2.2-2.5ng/ml）。根據尿液中氯吡格雷代謝物排洩量計算，至少有50%藥物被吸收。
分布
體外試驗顯示，氯吡格雷及其主要循環代謝物（無活性）與人血漿蛋白呈可逆性結合（分别為98%和94%），在很廣的濃度範圍内為非飽和狀态。
代謝
氯吡格雷主要由肝髒代謝。氯吡格雷的體内和體外代謝通過兩條主要代謝途徑進行：一條途徑由酯酶介導，通過水解作用代謝為無活性的酸衍生物（85%的循環代謝物），另一條途徑由多種細胞色素P450介導。氯吡格雷首先被代謝為2-氧基-氯吡格雷中間代謝物。
2-氧基-氯吡格雷中間代謝物随後被代謝形成活性代謝物，即氯吡格雷硫醇衍生物。在體外，該代謝途徑由CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6介導。在體外被分類的活性硫醇衍生物迅速且不可逆地與血小闆受體相結合，從而抑制血小闆聚集。
單次300mg氯吡格雷負荷劑量給藥後活性代謝産物的C是75mg維持劑量給藥4天後的二倍。C約出現于給藥後30至60分鐘。
消除
人體口服[sup]14[/sup]C标記的氯吡格雷以後，在120小時内約50％由尿液排出，約46％由糞便排出。單劑量口服氯吡格雷75mg後，氯吡格雷的半衰期為6小時，活性代謝産物的半衰期約為30分鐘。單次和重複給藥後，循環中主要代謝産物（無活性）的消除半衰期為8小時。
遺傳藥理學
CYP2C19參與活性代謝産物和中間代謝産物2-氧-氯吡格雷的形成。氯吡格雷活性代謝物的藥代動力學和抗血小闆作用（後者通過體外測定血小闆聚集率來衡量）随着CYP2C19基因型的不同而有差異。
CYP2C19*1等位基因與完整的功能代謝型相對應，而CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因則為功能缺失。CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因在白人中占慢性代謝型等位基因的85%，在亞洲人中占99%。其他與慢代謝型患者攜帶兩個如上所述的功能缺失型等位基因。已報告的CYP2C19慢代謝基因型的分布頻率分布為白人約2%，黑人約4%，中國人約14%。現存檢測患者CYP2C19基因型的方法。
在一項40名健康受試者中進行的交叉試驗中，共設4個CYP2C19代謝型受試者組（超快代謝、快代謝、中間代謝、慢代謝），每組各納入10名受試者，評價各組受試者的藥代動力學特征和抗血小闆功能，給藥方案如下：首劑300mg及随後75mg/天；首劑600mg及随後150mg/天；兩種方案的給藥時間均共計5天（穩态）。
在超快、快和中間代謝型受試者之間沒有觀察到氯吡格雷活性代謝物血藥濃度和平均血小闆聚集抑制率（IPA）數據的明顯差異。慢代謝者中的活性代謝血藥濃度比快代謝者低63-71%。
在以300mg/75mg方案給藥後，慢代謝者中的抗血小闆作用降低，其平均IPA（5μMADP）為24%（24小時）和37%（第5天），而快代謝中的IPA為39%（24小時）和58%（第5天），中間代謝者中的IPA為37%（24小時）和60%（第5天）。
接受600mg/150mg給藥方案的慢代謝型受試者，活性代謝物血藥濃度高于300mg/75mg給藥方案。此外，接受600mg/150mg給藥方案的受試者IPA為32%（24小時）和61%（第5天），高于接受300mg/75mg給藥方案慢代謝型受試者的數值。
在接受600mg/150mg的慢代謝型受試者，測定其活性代謝産物血藥濃度和IPA數值，可達到接受300mg/75mg的其他代謝型受試者的水平。目前對于慢代謝型患者，尚缺乏臨床終點研究以幫助确定該患者人群的适合劑量及給藥方案。
一個包括6項共335例使用氯吡格雷治療的患者在穩态下的Meta分析顯示了與上面相似的結果：與快代謝者相比，中間代謝者活性代謝物暴露降低28%，慢代謝者降低72%；同時血小闆聚集抑制（5μmADP）也降低，與快代謝者的IPA差異分布為5.9%和21.4%。
尚缺乏前瞻性、随機、對照試驗結果以評價CYPC19基因型對接受氯吡格雷治療的患者臨床結局的影響。
但是有一些回顧性分析結果評價攜帶不同基因型患者接受氯吡格雷治療後臨床結局的變化：CURE（n=2721），CHARISMA（n=2428），CLARITY-TIMI28（n=227），TRITON-TIMI38（n=1477），ACTIVE-A（n=601）；還有一些已發表的隊列研究。
在TRITON-TIMI38和3項隊列研究（Collet，Sibbing，Giusti）中，在合并中間代謝和慢代謝型患者的分析中，觀察到心血管事件（死亡、心肌梗死和腦卒中）或支架血栓形成的發生率高于快代謝型患者。
在CHARISMA和一項隊列研究（Simon）中，隻在慢代謝型患者中觀察到事件發生率高于快代謝型患者。
在CURE、CLARITY、ACTIVE-A和一項隊列研究（Trenk）中，不同CYP2C19代謝型患者中未觀察到心血管事件發生率升高。
這些分析的受試者數量可能不足以檢測出慢代謝型患者的臨床終點差異。
特殊人群
氯吡格雷活性代謝物在這些特殊人群中的藥代動力學尚不清楚。
腎功能損傷：氯吡格雷75mg每日一次，重複給藥後，嚴重腎損害病人（肌酐清除率5-15ml/min）與健康受試者相比，對ADP誘導的血小闆聚集的抑制較低（25%），但出血時間的延長與每天服用氯吡格雷75mg的健康志願者相同。而且，所有病人的臨床耐受性良好。
肝功能損傷：重度肝功能損傷患者在每日口服氯吡格雷75mg，重複10天後，對ADP誘導的血小闆聚集的抑制作用于在健康受試者中觀察到的相似。兩組中平均出血時間延長程度也相似。
種族：表現為CYP2C19中間代謝型和慢代謝型的基因型随種族/族裔的不同而各異（參見遺傳藥理學）。根據現有的文獻報道，評估CYP2C19基因型提示臨床終點事件的臨床意義，在亞洲人群中可參考的數據很有限。
