简介
慢性髓性白血病（CML）是骨髓增生性疾病（MPDS）之一。这些疾病主要是源于造血干细胞基因缺陷所致。MPDs与成熟和幼稚血细胞异常增高相关，而这可以影响到一个或所有血细胞系统。
共同特征
血液成分（红细胞前体细胞、血小板前体细胞、髄性前体细胞）在骨髓
、外周血，偶尔也在髄外器官例如肝脏、脾脏、淋巴结等出现异常增生。
疾病通过侵袭性逐渐增加的各个临床期而获得进展
疾病最终发展到终末期，或者为急变期（急性白血病样），或者为骨髓纤维化期（骨髓耗竭期）。
MPDs疾病
CML：主要影响粒细胞（髄性细胞）的一种恶性肿瘤
真性红细胞增多症（PV）：一种影响红细胞的恶性肿瘤
血小板异常增多症（ET）：影响巨核细胞和血小板的恶性肿瘤
特发性（原因不明的）骨髓纤维化（AMM）：一种影响骨髓微环境的恶性肿瘤。
病因学
流行病学统计资料显示，各国CML的发病率相对一致，约为1-2人/10万。在儿童中，CML的发病率极低，所占比例不超过儿童白血病的5%。成人中，CML占所有成人白血病的15%，比急性髄性白血病、骨髓增生异常综合征（AML/MDS）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）少见。
CML中位发病年龄为45-55岁。有一半的患者年龄超过60岁。
CML的病因学尚不清楚。
CML的发生与遗传因素相关的证据极少。CML患者的后代发病率并不比普通人群高，而且在同卵双生中，CML的发病并无直接联系。这些证据有力的支持了CML是一个获得性疾cml病（而不是遗传性的）。
CML与接触放射性照射有某种联系（如，日本原子弹爆炸中幸存者可证实这点）。然而是否接受放射治疗就会导致CML发生，这点现在还存在争议。CML和感染之间没有已知的联系。
诊断特征
CML三个独特病程进展分期：
慢性期
加速期
急变期（也有的医生称为原始细胞危象期）
在最初诊断为CML时，大多数患者（85%－90%）处于慢性期。近些年来，有更为早期发现该疾病的趋势。这些患者中的大部分（某种情况下可能超过50%）在首次检查时没有临床症状，其诊断主要是依据偶然的实验室检查如白细胞计数异常增高（白细胞增多症）。
症状
当CML患者出现症状时主要与其高代谢状态、白细胞计数增多、脾脏肿大有关，包括：疲乏，盗汗。体重减轻，腹部饱满。
慢性期CML实验室检查最显著的特征为白细胞计数增多，主要为各个阶段成熟期状态的细胞。慢性期CML患者外周血涂片与骨髓穿刺涂片的结果相似。
在白细胞增多的同时，还可以有外周血中血小板计数增加（血小板增多症）、嗜碱细胞的数量增加（嗜碱细胞增多症）和嗜酸性细胞数量的增加（嗜酸性细胞增生症），骨髓中的表现也如此。
这张来自正常健康人外周血涂片显示没有出现白细胞。偶尔可以见到血小板。白细胞也是偶尔可见的，并且是成熟的中性粒细胞。或者淋巴细胞。不成熟的白细胞不超过其组总量的5%-10%。
嗜碱细胞增多被认为是CML一个预后不良的特征，但原因尚不清楚。
在30%-50%的患者中可以观察到血小板增多，偶尔其总的计数可以超过1,000x109/l。
该病确诊时大约有20%的患者出现贫血。
约50%-70%的CML患者白细胞水平超过100x109/l。
约有10%-20%处于慢性期的患者白细胞呈现周期性变化，这或许归因于储备的有节律的控制是低水平的。
CML患者骨髓穿刺显示粒系增生为主，其中明显存在早期形态的细胞.在活检时，骨髓呈显著的细胞过多，伴有髄性细胞（例如白细胞）和红系细胞的祖细胞的比率增高（M:E比率增高）血液生化学检查异常，例如乳酸脱氢酶（LDH）升高或者尿酸水平的升高。这些异常反映血细胞的更新很快。
骨髓穿刺涂片与外周血涂片极其相似。骨髓穿刺涂片显示出各个阶段成熟期状态下的大量粒细胞（髄性细胞），同时也有早期细胞，如中幼粒细胞（M）和早幼粒细胞（P）。髄系和红系细胞的比率（M:E）明显增加。
低倍镜下，显示骨髓细胞多形性增加，脂肪细胞缺乏。高倍镜下，可以看到大多数细胞为髄性细胞。在慢性期基本没有纤维化的证据，但是随着疾病的进展，骨髓组织被疤痕组织取代或纤维化非常明显。和正常的涂片比较。
正常比例的脂肪细胞（透明区域）和其他组织成分呈均衡分布。高倍镜下可以看到各种类型的细胞均存在。图4和5中涂片颜色的不同是因为染色技术的不同，并非是骨髓的异常。
评价
当患者持续表现为不能解释的白细胞增多和/或脾脏肿大时，就要怀疑CML。此时，要检查全血细胞计数以及细胞分型和血小板计数。骨髓穿刺、活检是确定原始血细胞和嗜碱性细胞比例、评价骨髓纤维化程度以及为获得正确细胞遗传分子学分析及诊断所必须的检查。
或许在医学记录和文献有白细胞碱性磷酸酶（LAP）的检测，但是现在已经被基因检测所广泛代替。目前，CML的诊断依据是：基因分析发现费城染色体（ Ph ）。
Ph染色体是一组异常的小的G组染色体，因在费城首次发现该染色体而命名。
1960年，宾西法尼亚大学的Peter Nowell以及癌症研究学院的David Hungerford报道了与7例CML患者相关的“一个微小的染色体…取代了四条最小常染色体中的一条。
随后的研究确认了该染色体（Ph染色体）在CML中是非常常见的，但在其他疾病中罕见。
在1970年早期，随着染色体分析技术的出现，使Ph染色体的进一步分析成为可能。最早显示出异常的小的Ph染色体是一个22号染色体，确切的说是其长臂（q）的丢失。1973年，Janet Rowley描述了该染色体即22号染色体丢失的部分易位到（转移）9号染色体上（9+）。实际上几乎所有CML患者（90%到95%）都有Ph染色体，并且该染色体的存在被用于CML诊断及治疗后随访。
此外，约有10%的患者具有CML血液学和临床特征，但是没有Ph染色体或者细胞遗传学的特点。应用敏感性更高的分子生物学检测技术，如FISH或PCR，这些患者中的1/3-1/2可以检测到异常基因阳性或者与染色体相关的异常蛋白阳性。这些患者的预后和治疗反应与Ph（+）的CML患者相似。在其余的患者中，目前的研究结果或者阴性或者不能使用，所以其诊断也是不确定的。
其他诊断
其他骨髓增生性疾病：
原发性骨髓纤维化
真性红细胞增多症
原发性血小板增多症
非典型的CML-费城染色体阴性和Bcr-Abl阴性的骨髓增生性疾病（下面的讨论将解释Bcr-Abl）患者的预后较Ph（+）的CML患者差。
慢性中性粒细胞白血病——是一种罕见的疾病，异常克隆主要局限于中性粒细胞的前体细胞；临床过程是异基因的，但是其特征性表现为稳定持久的、成熟的嗜中性粒细胞增多、血小板增多以及缓慢的病情进展，很少发展到急变期。
慢性粒-单核细胞白血病——是骨髓异常综合征的一种，临床上与CML相似，但是Ph染色体阴性。
青少年慢性髓性白血病——是儿童中罕见的Ph（-）白血病，白细胞计数与CML相似，但是临床过程上更倾向于AML（急性髓性白血病）。
类白血病反应——其白细胞的显著增加并不是因为血液学方面的恶性肿瘤，而常常是因为没有诊断的炎症过程或毒性反应，偶尔也可能是一个实体恶性肿瘤所引起的。
自然病程
CML的典型临床发展过程要通过三个阶段或者“三期6”。常规化疗能够延长患者生存期，但是不能改变疾病进展过程。
大多数处于慢性期的患者都可以进展到加速期（然而也有一些患者可以跳过该期），接下来在进入短暂的急变期之后不久将死亡。各个阶段发展时间持续的情况可以被传统的化疗改变，但是并不影响各个分期临床过程的发展。
最初诊断时，绝大多数CML患者都处于慢性期（也被认为CML的惰性期）。慢性期持续的时间不一，平均约为5-6年。即使通过化疗，CML仍然可以进展到加速期，通常加速期持续6-9个月之后，会发展到急变期。偶尔可以不经过加速期直接由慢性期转化为急变期。
CML各期的临床标准
慢性期
加速期
急变期
白细胞≥20x109/l
原始血细胞<15%15%-30%>30%
嗜碱性细胞≥20%
血小板
正常or
骨髓细胞多形性
染色体
慢性期CML的定义相对直接：患者的白细胞数增高，粒细胞处于各个阶段的成熟期，在外周血和骨髓中原始粒细胞的比率小于15%。
急变期是指外周血或者骨髓中的原始血细胞的比率超过30%，而且伴有白血病细胞的组织浸润，这些组织主要是淋巴结、皮肤、皮下组织、骨或者中枢神经系统（如绿色瘤）。
单独通过显微镜下的表现很难判断急变期的各细胞系。免疫学研究已经表明，大多数处于急变期的患者细胞与AML（急性髓性白血病）的原始粒细胞相似。这是一个重要的特征，因为少数患者的细胞与ALL（急性淋巴细胞白血病）细胞相似，因此对ALL治疗有效，并且这些患者的预后较其他组好。
基于免疫学研究，大约1/2急变期的CML患者的异常细胞显示同白细胞系相一致的标志物（例如AML急性髓性白血病）。大约1/4的患者的细胞类型与ALL细胞的免疫标志物相一致。余下的患者体内的细胞或者没有特异的细胞抗原，或者为罕见的细胞形态（巨核细胞、红细胞、嗜碱性细胞）。这一特征是非常重要的，因为25%与ALL原始细胞相似的患者，应用ALL治疗方案有效，而且其预后比其他组好。
加速期CML在某种程度上是很难定义的一个转换时期。常用的定义加速期CML的标准反映了其对治疗耐药性的增加，以及在治疗时疾病仍然进展。
加速期难以定义的特征可能会导致对临床结果的争论，即在一些治疗小组报道其治疗处在“加速期”患者的疗效优于其他治疗组时，而其他治疗组将这些患者认为是慢性期CML患者。M.D.Anderson治疗小组通过多变量分析以及相关生存期1.5年的来严格定义加速期。疾病处于加速期的另外一个临床特征是出现其他染色体异常的表现（即所谓的细胞遗传学或者克隆演化）。
描述
在CMMB（中国移动多媒体广播）中，CML(CMMB Markup Language)表示CMMB可扩展描述语言
在资本资产定价模型中，CML为资本市场线（capital market line，CML）的简称，也叫权衡取舍线。
是无风险证券的收益率R0，坐标（0，R0），与最小方差资产组合双曲线：σ^2=A/Δ*(a-Β/Α)+1/Α上的点的连线。
当直线过点（0，R0）与有效前沿相切时，夏普比（a-R0）σ（表示承担每一单位的风险所得到的超额回报）达到最大值。理性的投资者必然会选择单位风险回报最大的投资组合。一部分资金会投放在无风险证券上，一部风资金会投放在过点（0，R0）并与有效前沿相切的直线所代表的资产组合。）
治疗形式
1.干扰素
2.化疗
3.酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼，伊马替尼等）
4.放疗
5.骨髓移植
6.其他治疗。
预后
目前尚无可靠的预测方法，但是大量研究证实：年龄、脾脏大小、血小板计数、外周血或骨髓中原始细胞比例、嗜碱性粒细胞比例均为影响预后的因素。1984年Sokal提出一个预测危险比率(risk ratio，RR)的公式，以年龄(年)、脾(肋中线下cm)、血小板数(109/L)及血中原粒细胞数(%)为变量。公式如下：RR＝{0.0116(年龄－43.4)＋0.0345(脾－7.51)＋0.188[(血小板数/700)2－0.563]＋0.087(原粒－2.10)}
RR＜0.8为低危，RR＜0.8～1.2为中危，RR＞1.2为高危。有资料表明低危组中位存活期为60个月，中危组为46个月，高危组32个月。但是对于接受IFN治疗的患者，此公式的判断结果不肯定，而对IFN治疗的反应则是影响预后的重要因素。
发病机制
1.起源于造血干细胞 CML是一种起源于造血干细胞的获得性克隆性疾病，其主要证据有：①CML慢性期可有红细胞、中性粒细胞、嗜酸/嗜碱粒细胞、单核细胞和血小板增多；②CML患者的红系细胞、中性粒细胞、嗜酸/嗜碱粒细胞、巨噬细胞和巨核细胞均有Ph染色体；③在G-6-PD杂合子女性CML患者中，红细胞、中性粒细胞、嗜酸/嗜碱粒细胞、单核细胞和血小板表达同一种G-6-PD同工酶，而成纤维细胞或其他体细胞则可检测到两种G-6-PD同工酶；④每个被分析的细胞其9或22号染色体结构异常都一致；⑤分子生物学研究22号染色体断裂点变异仅存在于不同CML患者，而在同一病人的不同细胞中其断裂点是一致的；⑥应用X-连锁基因位点多态性及灭活式样分析亦证实了CML为单克隆造血。
2.祖细胞功能异常 相对成熟的髓系祖细胞存在有明显的细胞动力学异常,裂指数低、处于DNA合成期的细胞少，细胞周期延长、核浆发育不平衡，成熟粒细胞半衰期比正常粒细胞延长。采用3H自杀试验证实仅只有20%的CML集落处于DNA合成期，而正常人为40%，CML原粒、早幼粒细胞标记指数比正常人低，而中、晚幼粒细胞标记指数与正常对照相比无明显差别。造血祖细胞集落培养发现CML骨髓祖细胞与外周血祖细胞的增殖能力不同，骨髓CFU-GM和BFU-E数与正常对照相比通常增高，但亦可正常或减低，而外周血可升高至正常对照的100倍。Ph阳性CML病人骨髓细胞长期培养研究发现，经几周培养后在培养基中可检测到Ph阴性的祖细胞，现已证实这主要为CML造血祖细胞黏附功能异常所致。
3.分子病理学 1960年，Nowell和Hungerfor描述了CML相关的Ph染色体，这是首次发现的与一特异人类肿瘤相关的非随机染色体异常。1973年Rowley采用奎宁和姬姆萨染色技术首次证实CML中发现的Ph染色体(22q-异常)是t(9；22)(q34；q11)染色体易位所致。1982年在9q34断裂区克隆出了ABL基因。1983年证实位于q34的基因片段易位到22号染色体上与22q11断裂区一个称为BCR的基因形成BCR-ABL融合基因。
(1)ABL基因：原癌基因c-abl定位于q34，在物种发育过程中高度保守，编码在所有哺乳动物组织和各种类型细胞中均普遍表达的一个蛋白质，c-abl长约230kb，含有11个外显子，走向为5′端至着丝粒。该基因第一个外显子有两种形式，外显子1a和1b，因而有两种不同的c-abl mRNA，第一种称为1a-11，长6kb，包括外显子1a-11；另一种称为1b，自外显子1b开始、跨越外显子1a和第一个内含子，同外显子2-11相接，长为6kb，这两种ABL的RNA转录编码两种不同的分子量均为145000的ABL蛋白。
DNA序列分析发现。c-abl属非受体蛋白-酪氨酸激酶家族，除激酶片断外，该基因还有在信号传导蛋白的相互作用和调节中非常重要的SH2和SH3片断，c-abl的特征是有一个大的C末端非催化片断，该片断含有DNA和细胞骨架结合的重要序列和一个参与该传导信号的区域。正常的p145ABL穿梭于细胞核和胞浆之间，主要定位于细胞核，具有较低的酪氨酸激酶活性。p145ABL的活性和细胞内定位受连接细胞骨架与细胞外间质的整合素(integrins)调控，现有研究表明至少在纤维细胞，ABL激活需要细胞黏附，因此ABL可能通过将整合素信号传递至细胞核从而充当黏附和细胞周期信号之间的桥梁，参与细胞生长和分化控制。
(2)BCR基因：BCR基因定位于22q11，长130kb，有21个外显子，起始方向5′端至中心粒。有4.5kb和6.7kb两种不同的BCR mRNA转录方式，编码一分子量为160000的蛋白p160 BCR，该蛋白有激酶活性。p160 BCR之C末端与ras相关的GTP结合蛋白p21的GTP活性有关联。
(3)BCR-ABL基因：位于9q34的c-abl基因易位于22号染色体与位于22q11的bcr基因形成BCR-ABL融合基因。迄今CML患者中已发现有3个bcr断裂点丛集区，分别为M-bcr、m-bcr、u-bcl和6种BCR-ABL融合转录方式，与M-bcr相应的有b2a2、b3a2、b2a3，其编码蛋白为p210，与m-bcr相应的有ela2，其编码蛋白为p190，与u-bcr相应的有e19a2，其编码蛋白为p230。
小鼠模型体内已证实BCR-ABL可导致CML发生，BCR-ABL融合蛋白定位于细胞浆，具有极高的酪氨酸激酶活性，通过改变作为BCR-ABL催化底物的一些关键的调节蛋白磷酸化状况激活多种信号传导途径，如通过激活参与细胞增殖和分化调控的Ras信号途径，使祖细胞数量增多，干细胞池减少，干细胞成为增殖池的一部分，从而使未成熟粒细胞不断扩增。BCR-ABL作用的另一种机制是改变正常整合素功能，正常造血祖细胞黏附于细胞外基质，而黏附是由祖细胞细胞表面受体特别是整合素来介导的，BCR-ABL通过干扰β1整合素的功能导致CML细胞的细胞黏附功能缺陷，从而使未成熟细胞释放至外周血并迁移至髓外部位。
最近，CML发病机制研究又取得了进展：①体外培养发现，BCR-ABL通过抑制凋亡而延长CML祖细胞的因子非依赖性生长时间；②用反义寡核苷酸下调BCR-ABL表达后可能通过增加细胞对凋亡的敏感性从而抑制白血病细胞在小鼠体内生长，特别是减少CML病人早期祖细胞集落形成，降低CML样细胞系的细胞增殖；③表达BCR-ABL的、转化的、因子非依赖性的、可致瘤的小鼠造血细胞通过上调bcl-2而增加对凋亡的敏感性，当bcl-2表达受抑后，BCR-ABL阳性细胞又变成了因子依赖性和非致瘤性。以上实验结果表明，BCR-ABL抑制细胞凋亡导致髓系细胞不断扩增是CML的又一发病机制。
(4)急变发生机制：细胞遗传学研究发现80%的AP或BP CML患者有继发性染色体异常，最常见的异常依次为＋8、＋Ph、i(17)、＋19、＋21和－Y。急性粒细胞白血病变(急粒变)的患者中约80%有非随机性染色体异常，其染色体核型常表现为超二倍体，最常见的异常为＋8，且＋8常与其他染色体异常如i(17)、＋Ph、＋19等同时出现，其次为＋Ph、i(17)和－Y。急性淋巴细胞白血病变(急淋变)的患者约30%有继发性克隆性染色体异常，常为染色体丢失，从而表现为亚二倍体或结构异常，常见异常为＋Ph和－Y，＋8少见,i(17)尚未见报道，－7、14q＋与急淋变特异相关。尽管有研究发现急变期CML有N-Ras基因突变和c-Myc基因表达增高，但其发生率极低。Rb基因在急变期CML患者亦极少有改变。Sill等发现p161NK4A基因的纯合子缺失与CML。
