血栓性血小闆減少性紫癜:彌散性血栓性微血管病-中文百科頻道

簡介

血小闆減少性紫癜是可以在血液内科經常看到的一種疾病，根據發生原因不同可以分為特發性血小闆減少性紫癜、感染性血小闆減少性紫癜以及血栓性血小闆減少性紫癜等等。血栓性血小闆減少性紫癜，一般主要可能跟患者體内血栓形成有關。

血小闆減少性紫癜的患者可能會出現一系列症狀，主要包括以下幾種：

第一，患者可能會出現一些口腔出血、牙龈出血、鼻腔出血、眼底出血、顱内出血等症狀。

第二，患者可能會出現一些皮膚粘膜出血的症狀，表現為瘀點、瘀斑、紫癜等等。

流行病學

血栓性血小闆減少性紫癜的發病率較低，每年約1∶100萬。但統計表明，中國的病例數在增加，已報道500例以上；國外僅美國每年的發病數也在500～1000例，如果加上某些不典型的病人則數量還要增多。病人以女性為多，20～60歲，沒有地域或種族的差異。之前TTP預後差，病程短，不及時治療病死率80～90%，随着血漿置換的臨床應用，預後大大改觀，病死率降至10～20%。

病因：

TTP的病因尚未完全闡明。多數病人無誘因可尋，稱為原發性。少數病人可有遺傳、免疫異常、感染、妊娠或用藥史等背景，如繼發于藥物過敏（抗生素如青黴素類、磺胺藥、碘、苯妥英鈉、氯喹、阿司匹林、非那西丁、普魯卡因胺、口服避孕藥等）；中毒（CO、染料、漆、蜂和狗咬等）；感染（細菌、立克次體、呼吸道及腸道病毒、流感、單純疱疹CoxakieB、支原體肺炎屬等）；免疫性疾病（如類風濕性關節炎、脊柱炎、SLE多動脈炎舍格倫綜合征）；妊娠後期腫瘤化療（絲裂黴素多見）、環孢素A，服用雌激素及孕酮、注射疫苗等報道HIV感染相關的TTP，伴有嚴重貧血和血小闆減少，以及輕度腎功能不全。

并發症

可并發嚴重的溶血性貧血；極少數由于腎皮質缺血壞死而出現少尿、尿閉和急性腎功能衰竭。心髒的血栓可引起心肌梗死、累及心髒傳導系統可導緻嚴重的心律失常、心跳驟停而死亡等。1958年Amorosi和Vltman總結了該病臨床的五大特征，即血小闆減少性紫癜、微血管病性溶血、中樞神經系統症狀、發熱以及腎髒損害，并稱之為TTP五聯征，僅有前三大特征的稱為三聯征。

發病機制

關于TTP的發病機制尚無定論，過去有人認為可能起自内皮細胞受損，促進血小闆在血管内聚集而形成血栓。這一主張的支持者逐漸減少。較流行的學說為血小闆聚集能力過強，形成血小闆栓子，黏附于血管内皮，引起其繼發性改變，可能的發病機制主要有：

一、小血管病變

在有明顯病變的毛細血管中，電鏡下可見内皮有血栓形成前病理變化，由于微循環中發生病變，故可引起微血管病性紅細胞溶解，後者又可加重局部的血栓形成，若病變較廣泛，則可導緻血小闆減少，文獻報告TTP可伴發盤形或系統性紅斑狼瘡，類風濕性關節炎、類風濕性脊柱炎、多發性結節性動脈炎等，這些疾病的特點都有一定程度的血管炎病變。

二、彌散性血管内凝血（DIC）

血栓性血小闆減少性紫癜主要病理變化為微循環中有血栓形成，有人認為血栓性血小闆減少性紫癜的本質是DIC。Takahashi等檢測了10例急性TTP患者的血漿凝血酶-抗凝血酶Ⅲ複合物（TAT）和纖溶酶-α2-抗纖溶酶複合物（PAP）。病人的TAT和PAP值均高于正常對照，但兩者之間未見相關性。5例患者緩解後，其PAP和TAT值均明顯下降，但其他止凝血指标未見異常。

三、前列環素（PGI2）

合成減少或血漿中缺乏某些防止PGI2降解的因子。約60%的TTP患者用全血或血漿可以獲得緩解，若用5%白蛋白治療則病情惡化。經研究，患者PGI2生成正常，但其降解速度加速，提示正常血漿中有一種能防止PGI2迅速降解的因子，它不存在于白蛋白中。此因子的半衰期為2周，它能延長PGI2的生物活性其缺乏可導緻PGI2減少，伴發微血管血栓形成。Hensby等（1979）報道TTP患者血漿中6酮-PGF1a減少，進一步證實這一學說。

四、免疫學說

有人認為在血栓性血小闆減少性紫癜中所見到的血管病變系免疫損傷所緻，用3H脯氨酸标記内皮細胞，用TTP患者的血漿孵育可使内皮細胞殺傷42%，對照組僅8.6%此外用TTP血清中的IgG可使内皮細胞殺死率達70%，而對照組僅16.8%

臨床表現

起病往往急驟，典型病例有發熱、乏力、虛弱、少數起病較緩慢，有肌肉和關節痛等前驅症狀，以後迅速出現其他症狀。也有以胸膜炎、雷諾現象、婦女陰道流血為最初主訴。

1、典型的臨床表現主要有下列特點

（1）血小闆減少引起的出血：以皮膚黏膜為主，表現為淤點、淤斑或紫癜、鼻出血、視網膜出血、生殖泌尿道和胃腸出血，嚴重者顱内出血，其程度視血小闆減少程度而不一。

（2）微血管病性溶血性貧血：不同程度的貧血。約有1/2的病例出現黃疸、20%有肝脾腫大，少數情況下有Raynaud現象。

（3）神經精神症狀：典型病例的臨床表現首先見于神經系統，其嚴重程度常決定血栓性血小闆減少性紫癜的預後Silverstein所報道的168例中151例有神經系統症狀（占90%），其特點為症狀變化不定，初期為一過性，50%可改善，可以反複發作。患者均有不同程度的意識紊亂，30%有頭痛和(或)失語、說話不清、眩暈、驚厥、痙攣、感覺異常、視力障礙、知覺障礙、定向障礙、精神錯亂、谵妄、嗜睡、昏迷、腦神經麻痹。45%有輕癱，有時有偏癱，可于數小時内恢複。神經系統表現的多變性為血栓性血小闆減少性紫癜的特點之一。這些表現與腦循環障礙有關。

（4）腎髒損害：肉眼血尿不常見。重者最終發生急性腎功能衰竭。

（5）發熱：90%以上患者有發熱，在不同病期均可發熱，多屬中等程度。其原因不明，可能與下列因素有關：①繼發感染，但血培養結果陰性；②下丘腦體溫調節功能紊亂；③組織壞死；④溶血産物的釋放；⑤抗原抗體反應使巨噬細胞及粒細胞受損，并釋放出内源性緻熱原。

（6）其他：心肌多竈性出血性壞死，心肌有微血栓形成，可并發心力衰竭或猝死，心電圖示複極異常或各種心律失常，屍解為急性心肌梗死。亦有報道肺功能不全表現，認為由于肺小血管受累所緻。

2、分型

（1）急性型：多見進展迅速，呈爆發性，7～14天出現症狀。約有75%的患者在發病後3個月内死亡。常見死亡原因為出血，腦血管意外，或心肺腎功能衰竭。

①慢性型：少見，緩解和惡化相繼發生，病程可持續數月或數年。

②反複發作型：由于治療進展，可反複發作1～5次，存活平均9個月～12年，中位存活期5.1年。

③先天型：有同卵雙胎發生TTP。

（2）繼發型：妊娠并發TTP，大多數發生于子痫、先兆子痫或先兆子痫之前也可發生在生産後第1周，發病機制可能與循環免疫複合物增高有關。文獻報道一組151例TTP其中23例同時存在SLE。另有報道自身免疫性溶血性貧血最終發生TTP，免疫性全血細胞減少症同時發生TTP，也有ITP間隔4個月後發生TTP腫瘤可引起TTP，如淋巴瘤，可在2～6個月後發生TTP。

診斷

一、診斷标準和依據

張之南主編的《血液病診斷及療效标準》一書中根據中國外有關文獻拟訂的診斷标準如下

（一）主要診斷依據

（1）微血管病性溶血性貧血：

①貧血多為正細胞正色素性中、重度貧血。

②微血管病性溶血。

黃疸，深色尿，尿膽紅素陰性，偶有高血紅蛋白血症，高血紅蛋白尿症與含鐵血黃素尿症。

血片中破碎紅細胞＞2%，偶見有核紅細胞。

網織紅細胞計數升高。

骨髓紅系高度增生,粒/紅比下降。

高膽紅血素血症，以間接膽紅素為主。

血漿結合珠蛋白（haptoglobin）、血紅素結合蛋白（hemopexin）減少，乳酸脫氫酶升高。

（2）血小闆減少與出血傾向：

①血小闆計數常明顯降低，血片中可見巨大血小闆。

②皮膚和(或)其他部位出血。

③骨髓中巨核細胞數正常或增多，可伴成熟障礙。

④血小闆壽命縮短。

（3）神經精神異常：

可出現頭痛，性格改變，精神錯亂，神志異常，語言、感覺與運動障礙、抽搐，木僵，陽性病理反射等，且常有一過性、反複性、多樣性與多變性特征。

以上3項同時存在稱為三聯征。

（4）腎髒損害：表現為實驗室檢查異常，如蛋白尿，尿中出現紅細胞、白細胞與管型、血尿素氮、肌酐升高等，嚴重者可見腎病綜合征或腎功能衰竭。

（5）發熱：多為低、中度。

（二）輔助診斷根據

組織病理學檢查可作為診斷TTP的輔助條件。取材部位包括皮膚、牙龈、骨髓、淋巴結、肌肉、腎、脾、肺等。異常表現為小動脈、毛細血管中有均一性“透明樣”血小闆血栓，PAS染色陽性。此外，尚有血管内皮細胞增生，内皮下“透明樣”物質沉積，小動脈周圍纖維化。栓塞局部可有壞死，但無炎性細胞浸潤或炎性反應。分型有以下幾種。

（1）根據病程分型

①急性：起病快，治愈後至少6個月内不複發。

②慢性：不能徹底治愈，病程長期遷延。

③複發性：治愈後6個月内複發者。在1個月内複發為近期複發，1個月後複發為晚期複發。

慢性與複發性病例約占病例總數7.5%。

（2）根據病因分型

①特發性：無特殊病因可尋，多數病例屬此型。

②繼發性：有特定病因可尋，如妊娠、感染癌症、藥物等。

（三）診斷評析

（1）典型的TTP具備五聯征：但不少學者認為隻要具備微血管病性溶血性貧血，血小闆減少和神經精神異常三聯征就可診斷TTP，甚至有學者認為鑒于血栓性血小闆減少性紫癜預後兇險，如具備微血管病性溶血性貧血和血小闆減少，在排除了DIC等血栓性微血管病後，即應考慮血栓性血小闆減少性紫癜，并盡快開始治療。

（2）TTP缺乏特異性實驗診斷指标：隻能綜合臨床表現和實驗室檢查所見，并除外其他血栓性微血管病後，才能做出診斷。在臨床表現中，神經精神異常最具診斷意義，但其表現多樣，且可為一過性需仔細了解。

（3）診斷TTP時：應注意查找各種誘發因素，如感染、藥物、免疫功能異常等，随着各類新藥的不斷問世，藥物誘發TTP的報道逐漸增多，而且有些理論上可以用來治療TTP的藥物，如噻氯匹定，也被證實可誘發TTP，應格外予以警惕。

（四）鑒别診斷

1、彌散性血管内凝血（DIC）

該病患者沒有嚴重的溶血性貧血和一過性多變性的神經精神症狀，卻有嚴重出血、血小闆減少、凝血因子減少、繼發性纖維蛋白溶解的證據，蛋白C測定明顯降低，組織因子抗原明顯增高TTP血小闆減少外，有破碎紅細胞，凝血因子一般并不減少，蛋白C測定正常，FDP不增高或輕度增高，3P陰性，組織因子抗原輕度下降，治療後1個月不明顯升高，而其抑制物（TFPI）明顯升高，但有時TTP和DIC的鑒别較困難。

2、Evans綜合征

自身免疫性溶血性貧血伴免疫性血小闆減少性紫癜，可有腎功能損害的表現Coombs試驗陽性，無畸形和破碎紅細胞，無神經症狀。

3、系統性紅斑狼瘡（SLE）

有關節症狀、腎損害、神經症狀，并有溶血性貧血、皮膚損害、LE細胞陽性、外周血中無畸形和碎裂紅細胞。

4、溶血尿毒症綜合征（HUS）

傾向于TTP和HUS是同一疾病的兩種不同臨床表現，是一種多基因性疾病，并屬于血栓性微血管病(TMA)。HUS的病變以腎髒損害為主，大多數為4歲以下幼兒，成人偶見，發病時常有上呼吸道感染症狀和消化道症狀，以急性腎功能衰竭的表現最為突出，除微血管病性溶血及血小闆減少外，一般無精神症狀。

二、實驗室檢查

正常紅細胞用51Cr标記後在TTP患者循環内半衰期僅3天(正常25～26天)。間接膽紅素升高，表現為蛋白尿，鏡下血尿和管型尿，40%～80%有輕度氮質血症，肌酐清除率下降。

（1）外周血

患者均有貧血的表現，為正細胞正色素性，1/3的患者血紅蛋白＜60g/L，血細胞比容＜0.2，血象中可見變形紅細胞及碎片者占95%，并可見球形紅細胞。有核紅細胞和網織紅細胞明顯增高（＞30%），亦有報道先降低後升高者，中位值6.6%～19%。持續性血小闆減少者92%，中位數(8～40.4)×109/L。白細胞增高者占60%類白血病反應少見，但可有明顯左移，并可見幼稚粒細胞。

（2）骨髓象

紅細胞系統顯著增生，巨核細胞數正常或增多，多數為幼稚巨核細胞，呈成熟障礙。

（3）出凝血檢查

出血時間正常、血塊收縮不佳、束臂試驗陽性，凝血酶原時間可延長，占20%，部分凝血活酶時間延長，占8%纖維蛋白原可減少，少于1.5g/L，占7%，纖維蛋白原存活期和轉換大多數正常，少數輕度縮短。FDP陽性占70%，凝血酶時間延長，占48%，但一般無典型DIC的實驗室變化因子Ⅴ、Ⅷ正常。PGI2降低。TM、PAIgG增高，且随病情的好轉而下降。HIV-1感染時内皮細胞損傷PAI、ⅤW因子增高，PS降低。

用藥原則

血栓性血小闆減少性紫癜易誤診，早期診斷早期治療為治療關鍵，一般用聯合療法(輸新鮮血漿+抗血小闆聚集藥+免疫抑制劑)可獲得病情緩解，有條件病人可進行血漿置換術，脾切除術對部分病人亦有效。

治療

1、血漿置換療法

為首選的治療方法。自1976年開始采用本法治療TTP後療效迅速提高，可達67%～84%，使TTP預後大為改觀。認為它能去除體内促血小闆聚集物、補充正常抗聚集物，應及早進行。一般用量為每天40～80ml/kg的新鮮冷凍血漿，至少5～7天。治療有效（一般在1～2周内）則血清LDH濃度下降，血小闆增高神經系統的症狀恢複。通常在血清LDH濃度下降至400U/L時，即可停止血漿置換。血漿置換療法中不宜用冷沉澱物，以免大量ⅤW因子觸發血管内血小闆聚集，輸注血小闆應列為禁忌。

2.腎上腺皮質激素

單獨使用這類藥物對TTP的治療效果較差。一般開始用潑尼松60～80mg/d，必要時增至100～200mg/d。不能口服者也可用相應劑量的氫化可的松或地塞米松。對急性原發性TTP的治療意見不統一，激素可能加重血小闆血栓的形成。亦有認為單用激素隻有11%有效，應與其他方法合用才有較高療效。

3.免疫抑制劑

特别對PAIgG增高者常用長春新堿（VCR）。Schreeder等用長春新堿治療2例TTP都獲得緩解，第1例經血漿置換療法後部分收效，再作脾切除暫時有效，但經長春新堿、治療後獲得完全緩解。Joel等(1985)報道1例57歲婦女慢性TTP并發ⅤW因子缺乏，經潑尼松、硫唑嘌呤及血漿置換治療，21天後TTP緩解，ⅤW因子消失。

4.抗血小闆聚集劑

如吲哚美辛(消炎痛)，阿司匹林（600～2400mg/d)，雙嘧達莫(潘生丁）（200～600mg/d），右旋糖酐-40（500ml，2次/d，共14天）。Myers等認為至少在部分TTP患者，抗血小闆藥物對TTP初次緩解和維持緩解起重要作用。因此抗血小闆藥在綜合治療中起輔助作用，取得緩解後作為維持治療。療程需長達6～18個月，停藥過早易複發，單用抗血小闆藥療效較差，常與腎上腺皮質激素合用。