疾病介紹
在新版的《中國乙型肝炎防治指南》中，“小三陽”的規範醫學名稱有兩個：非活動性HBsAg攜帶者和HBeAg陰性慢性乙型肝炎，前者病毒陰性（即HBV DNA低于檢測下限），血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，抗HBe陽性或陰性，1年内連續随訪3次以上，ALT均在正常範圍。後者血清HBsAg陽性，HBeAg持續陰性，抗HBe陽性或陰性，但HBV DNA陽性，ALT持續或反複異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。同為“小三陽”，為什麼會出現以上兩種情況，這要從乙型肝炎病毒的結構、複制、變異及其在體内的自然史說起，以下就從各方面加以說明。
1、HBV DNA是一個小環形雙鍊DNA，雙鍊的長度不同，長的為負鍊，短的為正鍊。病毒複制時，先以負鍊為模闆，正鍊延長與負鍊匹配等長後形成閉合環狀DNA（CCC DNA），再以CCC DNA為模闆轉錄前基因組RNA，轉錄成的mRNA長度不同分别作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。CCC DNA半衰期較長，很難從體内徹底清除。HBV基因組包含C、P、S、X4個開放讀碼框，分别編碼HBcAg、DNA聚合酶、HBsAg和X蛋白。HBV DNA C基因區分前C（Pre-C）區和C區。前C區位于1814～1901核苷酸，由87個核苷酸組成，編碼一段29個氨基酸組成的多肽，叫前C蛋白；C區位于1901～2450核苷酸，由549個核苷酸組成，編碼183個氨基酸組成的C蛋白，又稱乙型肝炎病毒核心抗原（hepatitis B core antigen，HBcAg）；而由前-C和C蛋白基因共同編碼的212個氨基酸組成的多肽稱為乙型肝炎病毒e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）。
2、HBeAg的表達和臨床意義
由以上描述中已知表達HBeAg的HBV DNA區域位于前C區，當前C區發生變異時則可影響HBeAg的表達，目前發現的主要影響HBeAg表達的變異主要有兩類：
（1）HBeAg不表達：經典的1896位核苷酸由G→A的變異導緻了在前-C區出現終止子ATG，使HBeAg在翻譯水平合成的提前終止。
（2）HBeAg表達量下降：突變發生在基礎核心啟動子區（basal core promoter，BCP），最常見的是T1762A和G1764A的雙突變，結果導緻HBeAg表達量下降了70%，但病毒的複制能力卻有所加強。HBeAg表達量下降的調控發生在前-C區RNA轉錄水平，而複制的增強則是由于轉錄因子發生的變化。
HBeAg并非病毒的結構蛋白，也不參與病毒複制，但在病毒感染後的免疫反應中可起到重要作用，人們曾将HBeAg作為病毒複制、傳染性、疾病嚴重程度和對治療反應的一個指标，但宿主免疫壓力及抗病毒治療會引起前-C區和核心啟動子區變異，使HBeAg表達水平發生變化，HBeAg陰性的慢性乙型肝炎不斷增多，目前HBeAg這方面的臨床意義已逐漸被HBV DNA取代。
3、乙型肝炎的自然史
乙型肝炎自然史的4個時期模式圖
發病機制
目前認為，乙型肝炎的發病與機體的免疫狀态密切相關。
感染乙肝肝炎的病毒後必然會引起機體免疫反應，從而産生不同的血清免疫學标志物，目前認為乙肝的發病機制與機體的免疫應答密切相關，尤其是體内的細胞免疫應答，而機體的年齡特點決定機體的免疫系統成熟程度，嬰幼兒免疫系統處于一個發展過程，此時清除病毒能力差，因此容易發生免疫時受而慢性化，而成人免疫系統發育完整，很容易在短期内進行免疫清除，因而表現為急性乙型肝炎，當機體免疫功能低下，不完全免疫耐受，HBV基因突變逃避免疫清除等情況時，亦可導緻慢性肝炎，而當機體處于超敏反應，大量抗原抗體複合物産生并激活補休系統時，以及在大量炎症因子參與下，可導緻大片肝細胞壞死，即發生重型肝炎。
臨床表現
1、慢性HBV攜帶者多無症狀，常處于免疫耐受期，除了為“大三陽”及病毒檢測陽性，其它生長指标甚至病理指标均為正常，此期雖然不需要藥物治療，但需要定期檢測和觀察，及時發現疾病進展，對于攜帶者的研究也表明，有少部分攜帶者雖然肝功正常，但疾病仍然呈現進展過程，經過若幹年之後，亦能進展為肝炎、肝硬化甚至肝癌，因此要定期複查，及時發現疾病進展，及時進行幹預。
2、慢性乙型肝炎：根據病情可分為輕、中、重三種。
輕度：病情較輕，可反複出現乏力、頭暈、食欲有所減退、厭油、尿黃、肝區不适、睡眠欠佳、肝稍大有輕觸痛，可有輕度脾大。部分病例症狀、體征缺如。肝功能指标僅1或2項輕度異常。
中度：症狀、體征、實驗室檢查居于輕度和重度之間。
重度：有明顯或持續的肝炎症狀，如乏力、納差、腹脹、尿黃、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT和（或）天冬氨酸氨基轉移酶（AST）反複或持續升高，白蛋白降低、丙種球蛋白明顯升高。
疾病治療
（一）治療的總體目标
慢性乙型肝炎治療的總體目标是：最大限度地長期HBV，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝髒失代償、肝硬化、HCC及其并發症的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。
（二）抗病毒治療的一般适應證
一般适應證包括：①HBeAg陽性者，HBV-DNA≧105拷貝/ml（相當于20000IU/ml）；HBeAg陰性者，HBV-DNA≧104拷貝/ml（相當于2000IU/ml）；②ALT≧2×ULN；如用IFN治療，ALT應≦10×ULN，血清總膽紅素應﹤2×ULN；③ALT﹤2×ULN，但肝組織學顯示KnodellHAI≧4，或炎性壞死≧G2，或纖維化≧S2。
對持續HBV-DNA陽性、達不到上述治療标準，但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療：①對ALT大于ULN且年齡﹥40歲者，也應考慮抗病毒治療（Ⅲ）；②對ALT持續正常但年齡較大者（﹥40歲），應密切随訪，最好進行肝組織活檢；如果肝組織學顯示KnodellHAI≧4，或炎性壞死≧G2，或纖維化≧S2，應積極給予抗病毒治療（Ⅱ）；③動态觀察發現有疾病進展的證據（如脾髒增大）者，建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療（Ⅲ）。
在開始治療前應排除由藥物、酒精或其他因素所緻的ALT升高，也應排除應用降酶藥物後ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯苯結構衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時可将AST水平作為主要指标。
（三）IFNα治療
我國已批準普通IFNα（2a、2b和1b）和聚乙二醇化幹擾素α（2a和2b）[PegIFNα（2a和2b）]用于治療慢性乙型肝炎。
荟萃分析結果表明，普通IFN治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清學轉換率、HBsAg消失率、肝硬化發生率、HCC發生率均優于未經IFN治療者。有關HBeAg陰性患者的臨床試驗結果表明，普通IFNα療程至少1年才能獲得較好的療效（Ⅱ）。
國際多中心随機對照臨床試驗結果顯示，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者（87%為亞洲人），PegIFNα-2a治療48周，停藥随訪24周時HBeAg血清學轉換率為32%；停藥随訪48周時HBeAg血清學轉換率可達43%。國外研究結果顯示，對于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，應用PegIFNα-2b也可取得類似的HBV-DNA抵制率、HBeAg血清學轉換率和HBsAg消失率。
對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者（60%為亞洲人），用PegIFNα-2a治療48周，停藥後随訪24周時HBV-DNA﹤104拷貝/ml（相當于2000IU/ml）的患者為43%，停藥後随訪48周時為42%；HBsAg消失率在停藥随訪24周時為3%，停藥随訪至3年時增加至8%。
1、IFN抗病毒療效的預測因素
有下列因素者常可取得較好的療效：①治療前ALT水平較高；②HBV-DNA﹤2×108拷貝/ml（相當于4×107IU/ml）；③女性；④病程短；⑤非母嬰傳播；⑥肝組織炎性壞死較重，纖維化程度輕；⑦對治療的依從性好；⑧無HCV、HDV或HIV合并感染；⑨HBV基因A型；⑩治療12周或24周時，血清HBV-DNA不能檢出（Ⅱ）。其中治療前ALT、HBV-DNA水平和HBV基因型，是預測療效的重要因素。
在研究結果表明，在PegIFNα-2a治療過程中，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對治療應答有較好的預測價值。
2、IFN治療的監測和随訪
治療前應檢查：①生物化學指标，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；②血常規、尿常規、血糖及甲狀腺功能；③病毒學标志物，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA的基線狀态或水平；④對于中年以上患者，應作心電圖檢查和測血壓；⑤排除自身免疫性疾病；⑥尿人絨毛膜促性腺激素檢測以排除妊娠。
治療過程中應檢查：①血常規：開始治療後的第1個月，應每1～2周檢測1次血常規，以後每個月檢測1次，直到治療結束；②生物化學指标：包括ALT和AST等，治療開始後每月檢測1次，連續3次，以後随病情改善可每3個月檢測1次；③病毒标志物：治療開始後每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA；④其他：每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規等指标；如治療前就已存在甲狀腺功能異常或已患糖尿病者，應先用藥物控制甲狀腺功能異常或糖尿病，然後再開始IFN治療，同時應每月檢查甲狀腺功能和血糖水平；⑤應定期評估精神狀态：對出現明顯抑郁症和有自殺傾向的患者，應立即停藥并密切監護。
3、IFN的不良反應及其處理
①流感樣症候群：表現為發熱、寒戰、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在IFN的同時服用解熱鎮痛藥。
②一過性外周血細胞減少：主要表現為外周血白細胞（中性粒細胞）和血小闆減少。如中性粒細胞絕對計數≦0.75×109/L和（或）血小闆﹤50×109/L，應降低IFNα劑量；1～2周後複查，如恢複，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對計數≦0.5×109/L和（或）血小闆﹤30×109/L，則應停藥。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）治療（Ⅲ）。
③精神異常：可表現為抑郁、妄想、重度焦慮等精神疾病症狀。對症狀嚴重者，應及時停用IFNα，必要時會同神經精神科醫師進一步診治。
④自身免疫性疾病：一些患者可出現自身抗體，僅少部分患者出現甲狀腺疾病（甲狀腺功能減退或亢進）、糖尿病、血小闆減少、銀屑病、白斑、類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡樣綜合征等，應請相關科室醫師會診共同診治，嚴重者應停藥。
⑤其他少見的不良反應：包括腎髒損害（間質性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等）、心血管并發症（心律失常、缺血性心髒病和心肌病等）、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等，應停止IFN治療。
4、IFN治療的禁忌證
IFN治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史（如嚴重抑郁症）、未能控制的癫痫、未戒掉的酗酒或吸毒者、未經控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有症狀的心髒病。
IFN治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細胞計數﹤1.0×109/L和（或）血小闆計數﹤50×109/L ，總膽紅素﹥51μmol/L（特别是以間接膽紅素為主者）。
（四）核苷（酸）類藥物治療
1、核苷（酸）類藥物
目前已應用于臨床的抗HBV核苷（酸）類藥物有5種，我國已上市4種。
①拉米夫定（lamivudine）：每日1次口服100mg拉米夫定可明顯抑制HBV DNA水平。慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經拉米夫定治療3年可延緩疾病進展、降低肝功能失代償及HCC的發生率。失代償期肝硬化患者經拉米夫定治療後也能改善肝功能，延長生存期。
拉米夫定不良反應發生率低，安全性類似安慰劑。随治療時間延長，病毒耐藥突變的發生率增高（第1年、2年、3年、4年分别為14%、38%、49%、66%）。
②阿德福韋酯（adefovir dipivoxil）：慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA複制、促進ALT複常、改善肝組織炎性壞死和纖維化。治療5年時患者的累積耐藥基因突變發生率為29%、病毒學耐藥發生率為20%、臨床耐藥發生率為11%；輕度肌酐升高者為3%。
阿德福韋酯聯合拉米夫定，對阿德福韋酯的耐藥發生率更低。
③恩替卡韋（entecavir）：是一種強效快速抑制病毒複制的核苷類藥物，初治每日一片0.5mg。長期随訪研究結果表明，對達到病毒學應答者，繼續治療可保持較高的持續HBV DNA抑制效果，且恩替卡韋耐藥率低，五年耐藥發生率約為1.2%。
④替比夫定（telbivudine）：亦能強效抑制病毒，其總體療效和耐藥發生率亦優于拉米夫定組。
替比夫定的總體不良事件發生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時發生3～4級肌酸激酶（CK）升高者分别為7.5%和12.9%，高于拉米夫定組的3.1%和4.1%。
⑤替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate）：替諾福韋酯與阿德福韋酯結構相似，但腎毒性較小，治療劑量為每日300mg，亦未發現耐藥變異。本藥在我國尚未被批準上市。
2、核苷（酸）類藥物治療的相關問題
治療前相關指标基線檢測：①生物化學指标：主要有ALT、AST、膽紅素和白蛋白等；②病毒學标志物：主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；③根據病情需要，檢測血常規、血清肌酐和CK等。如條件允許，治療前後最好行肝組織病理學檢查。
治療過程中相關指标定期監測：①生物化學指标：治療開始後每個月1次、連續3次，以後随病情改善可每3個月1次；②病毒學标志物：主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開始後1～3個月檢測1次，以後每3～6個月檢測1次；③根據病情需要，定期檢測血常規、血清肌酐和CK等指标。
3、預測療效和優化治療
有研究結果表明，除基線因素外，治療早期病毒學應答情況可預測其長期療效和耐藥發生率。國外據此提出了核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念，強調治療早期病毒學應答的重要性，并提倡根據HBV DNA監測結果給予優化治療。但是，各個藥物的最佳監測時間點和判斷界值可能有所不同。而且，對于應答不充分者，采用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來驗證。
（五）其它治療
1、免疫調節治療
2、中藥及中藥制劑治療：保肝治療對于改善臨床症狀和肝功能指标有一定效果。
飲食注意
慢性肝炎的特點就是反複出現肝髒炎症的加重和緩解，因此要根據肝髒功能的狀況來調整飲食方案。慢性肝炎的緩解期肝功能檢查接近正常，沒有明顯的消化道症狀，此時強調均衡飲食。
1、提供适當的熱量
2、足量的蛋白質供給可以維持氮平衡，改善肝髒功能，有利于肝細胞損傷的修複與再生。
3、供給适量的碳水化物：碳水化物應提供總熱量的50-70%，适量的碳水化合物不僅能保證慢性肝炎病人總熱量的供給，而且能減少身體組織蛋白質的分解、促進肝髒對氨基酸的利用、增加肝糖原儲備、增強肝細胞的解毒能力。
4、适當限制脂肪飲食：脂肪是三大營養要素之一，其所提供的不飽和脂肪酸是身體的必需營養素，其他食物無法代替，所以不必過分地限制。另外，攝入适量的脂肪有利于脂溶性維生素（如維生素A、E、K等）等的吸收。由于慢性肝炎病人的食欲下降，經常合并膽囊疾病，脂肪性食物常常攝入不足，慢性肝炎病人需要進食适當量的脂肪食物，但過度限制脂肪是不合适的。全日脂肪供給量一般在40-60g，或占全日總能量的25%左右為宜。對伴有脂肪肝、高脂血症者、膽囊炎急性發作期的慢性肝炎病人則應限制脂肪。
5、補充适量的維生素和礦物質：維生素對肝細胞的解毒、再生和提高免疫等方面有重要作用。維生素常作為慢性肝炎的輔助治療藥物。補充維生素主要以食物補充為主，在攝入不足的情況下适量補充維生素制劑還是有益的。慢性肝炎患者容易發生缺鈣和骨質疏松，堅持飲用牛奶或适當服用補鈣藥物是有必要的。
6、戒酒、避免損害肝髒的物質攝入：乙醇能造成肝細胞的損害，慢性肝炎病人肝髒對乙醇的解毒能力下降。即使少量飲酒也會使加重肝細胞損害，導緻肝病加重，因此肝炎病人應戒酒。
專家觀點
要重視病毒陽性的“小三陽”
某些慢性乙型肝炎患者甚至非肝病專科醫務人員，都普遍存在一種認識，那就是認為“小三陽”好而“大三陽”不好，這完全是一種錯誤的想法。無論是“大三陽”還是“小三陽”，都存在慢性乙肝攜帶者和慢乙肝患者，如果是攜帶者，意味着病情相對穩定，基本沒有明顯的肝功損害，可以承受正常的工作、學習任務；如果是慢性活動性或肝硬化患者，就必須進行治療。所謂大、小三陽指的是乙肝免疫指标中e抗原陽性還是e抗原陰性，陽性者為大三陽，陰性者為小三陽，它隻反映機體的乙肝免疫标志物狀态，并不代表病情輕重或傳染性大小。病情輕重要看肝髒功能各項指标及肝髒影像、病理等指标，傳染性大小要看血中病毒載量。因此，大三陽患者中有許多攜帶者暫時不需要治療，但應定期複查，而小三陽患者也應具體情況具體分析，首先明确病毒是否陽性（即HBV-DNA是否陽性），肝功是否正常，肝髒影像檢查是否有肝纖維化甚至肝硬化征像。如果肝功異常，DNA陽性的“小三陽”是需要積極治療的，千萬不能用自己是“小三陽”而耽誤治療。
